[發明專利]一種將雜質3-甲酰基非布司他轉化為非布司他的合成方法

在審

• 申請號: 201810169737.4
• 申請日: 2018-03-01
• 公開（公告）號: CN108299335A
• 公開（公告）日: 2018-07-20
• 發明（設計）人: 石亮亮;張瑜;霍志甲;宋昆澤;姜根華
• 申請（專利權）人: 天津力生制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

本發明涉及非布司他主要雜質?3?甲酰基非布司他轉化為非布司他的合成方法，它包括以3?甲酰基非布司他為起始原料，在含氮試劑，布朗斯特酸的在有機溶劑中發生化學反應，利用Schmidt反應完成官能團的轉化即將醛基轉化成氰基，最終得到非布司他。本發明首次公開了以雜質3?甲酰基非布司他為起始原料，經過官能團的轉化即醛基轉化為氰基，合成非布司他的新方法。該合成方法具有操作方便，合成工藝簡單，收率高等特點。

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，涉及藥物雜質轉化為藥物成品的合成方法，更具體的說是非布司他雜質轉化為非布司他的方法即3-甲酰基非布司他轉化為非布司他。

背景技術

非布司他（Febuxostat）化學名為: 2-（3-氰基-4-異丁氧基）-4-甲基-5-噻唑羧酸，其化學結構式為：

非布司他（febuxostat）為非嘌呤型黃嘌呤氧化酶/黃嘌呤脫氫酶的選擇性抑制劑，臨床用于降低痛風患者的血尿酸。2008年4月歐洲EMEA批準非布司他片上市，2009年2月美國FDA批準非布司他片上市。和同類藥物相比，非布司他具有很高的選擇性和更強的活性，療效優于目前抗痛風的黃金標準治療藥別嘌醇，且療效快，不良反應輕微。

非布司他主要的合成路線主要有以下4種：1）JP 1998045733報道了公布了以4-羥基苯基硫代甲酰胺為原料，經過環化，經甲酰化、脫水成腈、烷基化、水解制得非布司他；2）JP 1993500083記載了以3-硝基-4-羥基苯甲醛為起始原料，經脫水成氰基，硫代反應，環化、溴代異丁烷烷基化、催化氫化、氰基化、水解最終非布司他。該路線重氮化反應不易控制，氰基化反應需要計量的氰化亞銅，容易造成環境污染；3）JP 6345724公布了以4-硝基苯甲腈為起始原料，經氰基化反應得到二腈基化物，與異丁基溴進行烷基化反應，硫代化反應，環化，得到2-（3-氰基-4-異丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙醋，最后水解得到非布他；4）JP 1994329647公布了以4-羥基苯基硫代甲酰胺為原料，經過環化，甲酰化、烷基化、脫水成腈基、水解最終得到非布司他。

3-甲酰基非布司他是非布司他合成過程中出現的雜質，以前這個雜質在精制過程中被除掉，一直沒有得到合理的利用。文獻B. V. Rokade, K. R. Prabhu, J. Org. Chem., 2012, 77, 5364–5370 報道了基于Schmidt 反應將醛基轉化成氰基的方法。WO2011/141933公布了3-甲酰基非布司他的合成方法。迄今為止還沒有將3-甲酰基非布司他轉化為非布司他的研究報道。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術中的缺點與不足，開發了一種將3-甲酰基非布司他轉化為非布司他的方法，該方法合成工藝簡單，操作方便，收率高，降低了工業化生產的成本。

為了實現上述目的，本發明提供了如下的技術方案：

一種將雜質3-甲酰基非布司他轉化為非布司他的合成方法，其特征在于：3-甲酰基非布司他（化合物I）與含氮試劑，布朗斯特酸的在有機溶劑中發生化學反應，利用Schmidt 反應完成官能團的轉化即將醛基轉化成氰基，最終得到非布司他（化合物II）；

其中所述的化合物I，（3-甲酰基非布司他）：含氮試劑：布朗斯特酸的摩爾比為1：1～2:2～4；

所述的含氮試劑為三甲基硅基疊氮、對甲苯磺酰基疊氮或疊氮化鈉；

所述的布朗斯特酸為對甲苯磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、醋酸或硫酸；

所述的有機溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。