[發(fā)明專利]來那替尼二馬來酸鹽晶型及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810169095.8
• 申請日: 2018-02-28
• 公開（公告）號: CN108299394A
• 公開（公告）日: 2018-07-20
• 發(fā)明（設計）人: 李中華;尚婷婷;龔俊波;張良;蔡志剛
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇創(chuàng)諾制藥有限公司;安禮特（上海）醫(yī)藥科技有限公司;上海創(chuàng)諾醫(yī)藥集團有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07C57/145;C07C51/41;A61K31/4709;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 陸鳳;徐迅

本發(fā)明涉及來那替尼二馬來酸鹽晶型及其制備方法。具體地，本發(fā)明公開了來那替尼二馬來酸鹽的三種晶型，分別為晶型IV、V、VI，均為來那替尼二馬來酸鹽的無水物，其中，晶型IV和V具有比已知的晶型II具有更好的溶解性，晶型V具有更低的吸濕性，相對濕度變化不會引起晶型的轉(zhuǎn)變。本發(fā)明還公開了上述三種晶型適宜藥物研究及工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。

發(fā)明領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體地，本發(fā)明涉及來那替尼二馬來酸鹽的新晶型及其制備方法。

發(fā)明背景

來那替尼(Neratinib)，一種抗乳腺癌藥物，是由美國輝瑞(Pfizer)制藥旗下惠氏(Wyeth)制藥公司所研發(fā)，后由彪馬生物技術公司(Puma)從輝瑞獲得開發(fā)許可。該藥物是一種口服、不可逆的全酪氨酸激酶抑制劑，具有抗HER1、HER2和HER4活性。來那替尼的化學名稱為(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，其分子結(jié)構(gòu)式(II)所示：

WO2009052264公開了來那替尼的馬來酸鹽不僅能夠增加游離堿的溶解度，還能夠減輕來那替尼游離堿引起的腹瀉。該專利公開了3種單馬來酸鹽晶型，其中晶型I為無水合物，在空氣中易吸水轉(zhuǎn)化為晶型II，不利于長期儲存；晶型II為一水合物，在濕度小于20％的條件下會失水，轉(zhuǎn)化為晶型I；晶型Ⅲ是部分水合物。可見晶型I和晶型II隨濕度變化不能保持晶型的穩(wěn)定。

因此，來那替尼馬來酸鹽的穩(wěn)定性、溶解性仍有待提高，本領域仍需研究一種穩(wěn)定性、溶解性均較好，并且適宜工業(yè)化生產(chǎn)的來那替尼馬來酸鹽。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供了適用于藥物研究和工業(yè)化生產(chǎn)的新的來那替尼二馬來酸鹽的晶型及其制備方法。

本發(fā)明第一方面提供了一種式(I)化合物或其多晶型物：

本發(fā)明提供了式(I)化合物的多晶型物為式(I)化合物的晶型V。

在另一優(yōu)選例中，所述的晶型V為無水物。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型V的X-射線粉末衍射圖在2θ角為5.9°±0.2°、6.8°±0.2°、8.1°±0.2°、11.4°±0.2°、12.7°±0.2°、18.0°±0.2°、19.8°±0.2°處有特征峰。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型V的X-射線粉末衍射圖在2θ角為5.9°±0.2°、6.8°±0.2°、8.1°±0.2°、11.4°±0.2°、12.7°±0.2°、18.0°±0.2°、19.8°±0.2°、23.2°±0.2°、24.3°±0.2°、29.0°±0.2°處有特征峰。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型V的X-射線粉末衍射圖在2θ角為5.9°±0.2°、6.8°±0.2°、8.1°±0.2°、11.4°±0.2°、12.7°±0.2°、18.0°±0.2°、19.8°±0.2°、23.2°±0.2°、24.3°±0.2°、29.0°±0.2°、22.8°±0.2°、22.1°±0.2°、29.4°±0.2°處有特征峰。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型V的X-射線粉末衍射圖基本如圖4所示。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型V的熱重分析圖基本如圖5所示。

在另一優(yōu)選例中，所述晶型V的¹H-NMR譜圖基本如圖6所示。

本發(fā)明提供了式(I)化合物的晶型V的制備方法，包括如下步驟：

(1)將來那替尼游離堿和馬來酸加入第一溶劑中，從而得到第一溶液；

(2)向步驟(1)得到的第一溶液中滴加第二溶劑，攪拌，過濾，濾餅真空干燥，從而得到式(I)化合物的晶型V；