[發明專利]2-氯-7;8-二氫-6H-喹啉-5-酮的制備方法

在審

• 申請號: 201810168811.0
• 申請日: 2018-02-28
• 公開（公告）號: CN108218770A
• 公開（公告）日: 2018-06-29
• 發明（設計）人: 黃軒;鄭斌斌;陳志超;胡松源
• 申請（專利權）人: 南京波普生物醫藥研發有限公司
• 主分類號: C07D215/20
• 分類號: C07D215/20
• 代理公司: 南京禾易知識產權代理有限公司 32320
• 代理人: 仇波

本發明涉及2?氯?7,8?二氫?6H?喹啉?5?酮的制備方式，制備成分包括無水乙醇、無水醋酸銨、無水碳酸鈉、丙烯酸甲酯、DMF、乙腈、三氯氧磷和乙酸乙酯，采用這樣的制備方法，克服了g級生產的現狀，使該技術水平達到業內領先地位。而且優化后的工藝使項目的訂單批次產量達到了15kg，產品質量明顯提高，產品純度達到99.5％，單雜質低于0.1％，重金屬，灼燒殘渣，殘留溶劑滿足藥典標準。技術方面，我們通過對工藝進行優化，使工藝總收率提高了30％，通過對溶劑的回收，減少了三廢的排放。

技術領域

本發明涉及中間體合成領域，尤其涉及2-氯-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮的制備方法。

背景技術

2-氯-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮是一種Demethylase抑制劑中間體－3。原有的文獻中 生產該產品的收率非常低，且不便于大生產，后處理很麻煩，耗時很久。

發明內容

本發明要解決的技術問題是設計2-氯-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮的制備方法，解決現有 的技術問題。

為解決上述技術問題，本發明提供了2-氯-7,8-二氫-6H-喹啉-5-酮的制備方法，制備 成分包括無水乙醇、無水醋酸銨、無水碳酸鈉、丙烯酸甲酯、DMF、乙腈、三氯氧磷和乙酸乙酯；所述無水乙醇、無水醋酸銨、無水碳酸鈉、丙烯酸甲酯、DMF、乙 腈、三氯氧磷和乙酸乙酯物質量的份數比：

為1.2-1.4份；

無水乙醇為64-70份；

無水醋酸銨為1.3-1.5份；

無水碳酸鈉為2.4-2.7份；

丙烯酸甲酯為0.95-1.3份；

二甲基甲酰胺(DMF)為8.2-8.4份；

乙腈為10.9-11.5份；

三氯氧磷為1.4-1.6份；

乙酸乙酯為2.3-2.6份；

制備方法步驟如下：

S1.室溫下(25℃-30℃)，稱取加入到無水乙醇中，無水醋酸銨，加熱到80℃， 回流2.5h-3.5h，氮氣保護；

S2.TLC監測無原料時，降溫至室溫，加入無水碳酸鈉，反應10h-15h；

S3.過濾反應液，濾液減壓旋干得到黃色固體，然后將黃色固體用EA打漿；

S4.打漿后過濾，通過色譜層析柱純化，濾液旋干得到黃色固體；

S5.將黃色固體化合物、丙烯酸甲酯依次加入二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，攪拌 并加熱至155℃，然后攪拌反應10h-15h，反應結束后，降溫冷卻至室溫；

S6.室溫下，攪拌4小時析出晶體固體，然后將固體過濾出，采用DMF淋洗1次， 再在甲醇中重結晶得固體；

S7.將固體采用真空干燥得純品34g,收率42.5％；

S8.將真空干燥后的純品化合物加入乙腈中；然后向反應液中滴加三氯氧磷；滴加完畢，升溫至回流，攪拌反應10h-15h；反應結束后，減壓濃縮；將濃縮液加入乙酸乙酯 中；

S9.有機相采用飽和碳酸鈉水溶液洗滌至弱堿性；有機相采用飽和氯化鈉水溶液洗 滌3次后，減壓濃縮；

S10.固體粗品采用EA/PE＝1:2溶劑體系，重結晶得固體，然后將固體產品采用真空 干燥的土黃色產品。

進一步的，在所述步驟S2中，所述TLC純度96％。