[發明專利]一種卡波林類化合物的合成方法

有效

• 申請號: 201810167927.2
• 申請日: 2018-02-28
• 公開（公告）號: CN108276403B
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發明（設計）人: 周孟;廖祥明;劉琴;李芮;張榮紅;張寶;廖尚高;徐國波;何迅;李靖;李勇軍;王永林
• 申請（專利權）人: 貴州醫科大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 貴州派騰知識產權代理有限公司 52114
• 代理人: 谷慶紅

本發明公開了一種卡波林類化合物的合成方法，利用吡啶衍生物與鄰硝基苯胺及其衍生物進行偶聯、還原反應，或直接與苯駢三氮唑偶聯反應，轉化成重氮化三唑中間體，最后將反應所得中間體在試劑作用下，得到取代的卡波林。該工藝在改良的Graebe?Ullmann法基礎上，優選反應原料、反應試劑和條件，具有增強目標產物選擇性、縮短反應時間、降低反應溫度、雜質少、收率高等特點。同時該方法適用于取代的α?卡波林和β?卡波林的合成，為該類化合物的獲取、利用提供了又一簡單可靠的選擇方案。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，特別是涉及一種卡波林類化合物的合成方法。

背景技術

卡波林(carboline)又稱咔啉、二氮雜芴，是吡啶環與吲哚的吡咯環稠合的雜環化合物。目前有4種異構體，其中2-咔啉又稱α-咔啉、α-卡波林，3-咔啉又稱β-卡波林，其天然產物具有抗炎、殺菌、細胞毒性、抗癌特性物活性、中樞神經及心血管系統活性等一系列生物活性。

α-卡波林的合成路線已有數種情況見于報道。1924年Robinson等人首次報道的改良的Graebe-Ullmann法合成α-卡波林，即將鄰苯二胺和2-氯吡啶在乙醇中加熱到140℃耦合，再由鹽酸提供酸性環境下與亞硝酸反應轉化成重氮化三唑中間體，最后在磷酸作用下加熱到200℃釋放N₂并生成α-卡波林(見合成路線Ⅰ)，目前該方法已多次被用于合成α-卡波林。然而，改良的Graebe-Ullmann法最后環化成α-卡波林需在200℃下才能進行，反應條件較為苛刻，且該步反應產率僅為35％。

另外，自改良的Graebe-Ullmann法被公開到現在，一系列α-卡波林的合成策略逐漸被公布，比如Diels-Alder法、過渡金屬催化法等。Diels-Alder法是一種強大的芳雜環系統及芳香系統形成碳-碳鍵的合成工具，已被納入為合成α-卡波林戰略的一部分；以Molina等人合成含有取代基的α-卡波林為例，該法以碳二亞胺作為二烯和雙烯合成α-卡波林類化合物，經過串聯的分子內的雜Dielse-Alder加成/芳構化過程(見合成路線Ⅱ)；該法雖然合成步驟少，但試劑昂貴、起始原料難以準備。過渡金屬及其鹽對大多數耦合和環化反應具有催化作用，其催化碳碳鍵、碳氮鍵的形成可用于合成α-卡波林，該法即過渡金屬催化法；以Achab等人合成α-卡波林類化合物為例，其合成方案(見合成路線Ⅲ)，該法雖然產率高，但原料及催化劑昂貴，且第一步反應產率變化較大，反應環境不好控制。

王媛等在《α-咔啉類GSK-3β抑制劑的合成、活性評價和分子對接研究》(化學學報Acta Chim.Sinica 2012,70,1974-1978)一文中公開了α-咔啉類化合物具有多種生物活性，該文報道的合成方法為：以苯并三氮唑和2-氯吡啶為原料,通過改良的Graebe-Ullmann反應,在多聚磷酸(PPA)催化下成環得到α-咔啉；然后采用Buchwald-Hartwig偶聯反應，Pd₂(dba)₃作為催化劑,X-Phos為配體,采用弱堿K2CO3/叔丁醇的堿/溶劑組合或t-BuOK/甲苯的堿/溶劑組合,合成了9個4位取代的α-咔啉胺類衍生物。該合成方法首先是分段合成α-咔啉和α-咔啉胺類衍生物，即先獲得α-咔啉，再合成關鍵中間體4-氯-α-咔啉，然后再偶聯獲取其衍生物，操作復雜，原料昂貴，產率低，不環保，另外整個反應過程也較長。

因此，雖然目前α-卡波林合成的方案較多，但尚存在一些缺陷，如產率低、試劑昂貴、起始原料難以準備或獲得、或缺乏靈活性、反應條件苛刻等。而β-卡波林的合成方法較少，主要使用1-吡啶基苯并三氮唑中間體在紫外線或氯化鋅作用下下生成目標化合物，不易操作且毒性大，不便大規模合成。迫切需要一種靈活性強、選擇性高、原料成本低且容易獲得、反應條件溫和的合成方法，解決現在存在的問題，并使卡波林類化合物的合成適用于工業化的大生產。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明所要解決的技術問題是提供一種卡波林類化合物的合成方法。