[發明專利]艾塞那肽復合微球及其制備方法

在審

• 申請號: 201810167174.5
• 申請日: 2018-02-28
• 公開（公告）號: CN108404120A
• 公開（公告）日: 2018-08-17
• 發明（設計）人: 吳傳斌;董妮;朱春娥;李靜;李醒
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K38/22
• 分類號: A61K38/22;A61K9/50;A61K47/26;A61K47/24;A61K47/34;A61K47/08;A61K47/06;A61P3/10;A61P3/04
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 萬志香

本發明所述的一種艾塞那肽復合微球，其特征在于，是將艾塞那肽與保護劑同時包裹于卵磷脂中，形成艾塞那肽脂納米粒后，將所述艾塞那肽脂納米粒包封于高分子聚合物載體內制備而成；上述高分子聚合物載體的分子量為10000～90000，并溶解于混合有機溶劑中。制備得到的復合微球粒徑均勻、艾塞那肽的包封率高，微球呈表面光滑的球形，平均粒徑在1?50μm之間，綜合其表面光滑、包封率高和粒徑均勻的特點，使得微球釋放速率穩定、且可持久釋放，從而可以降低給藥頻率，具有良好的患者順應性。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種艾塞那肽復合微球及其制備方法。

背景技術

目前，蛋白多肽類藥物在臨床上應用主要以注射液和凍干粉針劑的劑型為主，為了達到療效常常需要頻繁地注射給藥，導致用藥順應性低。為了提高蛋白多肽類藥物的生物利用度、降低給藥頻率，開發蛋白多肽類藥物長效制劑是一種有效的途徑，其中長效注射微球應用前景最廣闊。

艾塞那肽是從美國大毒蜥唾液腺分離的GLP-1類似物Exendin-4的人工合成品，由39個氨基酸構成，是首個獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準的GLP-1受體激動劑，也是目前唯一可以幫助Ⅱ型糖尿病患者同時控制血糖和體重的藥物。艾塞那肽能促進血糖依賴性促胰島素的分泌、重建胰島素/胰高血糖素的比值、增加胰島β細胞的數量、延遲胃排空并抑制食欲、增加胰島素敏感性，在實現控制血糖水平的同時也能很好地控制患者體重，且艾塞那肽只對高血糖者有降糖作用，當患者血糖降至正常值時，藥物的降糖作用就會消失，這極大地降低了用藥者發生低血糖的風險。

基于上述優勢，現階段艾塞那肽的臨床應用非常廣泛，占有的市場份額巨大，但其實際應用的制劑只有兩種，即艾塞那肽注射液Byetta和緩釋注射微球Bydureon。Byetta經皮下注射給藥，需每天給藥兩次，頻繁地注射造成患者順應性較差。Bydureon是利用W/O/O凝聚法制備開發的一種艾塞那肽PLGA緩釋微球制劑，一周一次皮下注射給藥，相比于Byetta已經明顯提高了患者順應性。但是，相關藥動學研究表明，Bydureon的體內釋放行為存在不合理性，有明顯的釋放遲滯現象。而若采用傳統的W/O/W復乳法制備的微球，但該方法制備得到的微球普遍具有藥物突釋現象。因此，制備一種穩定釋藥的緩釋、長效微球，降低給藥頻率，從而提高患者的用藥順應性，是目前迫切需要解決的難題。

蛋白多肽類藥物長效注射微球的制備方法頗多，其中最常用的是W/O/W復乳法，該法先將蛋白多肽類藥物溶解于內水相(W)中，再加至高分子材料的有機溶液(O)中，通過超聲或攪拌的方法制成O/W初乳，而后將初乳加入外水相(W)攪拌形成W/O/W復乳，最后溶劑揮發干燥形成固化微球。W/O/W復乳法在制備微球的過程中，內水相的蛋白藥物容易滲漏至外水相，易造成藥物聚集在微球表層，從而導致較高的微球突釋率。另一方面，蛋白多肽類藥物的結構相對脆弱，在制備過程中藥物會不可避免地與有機溶劑接觸，并由于藥物的兩親性結構而聚集在油水界面，最終可能引起蛋白多肽鏈結構變性或不可逆的大分子聚集，致使藥物活性下降。

發明內容

基于此，針對上述問題，本發明的目的在于提供一種粒徑分布均勻、釋藥速率穩定的艾塞那肽注射緩釋微球制劑。

為實現上述目的，本發明提供了如下技術方案：

一種艾塞那肽復合微球，是將艾塞那肽與蛋白保護劑同時包裹于磷脂中，形成艾塞那肽脂納米粒后，將所述艾塞那肽脂納米粒包封于高分子聚合物載體內制備而成；所述高分子聚合物載體的分子量為10000～80000，并溶解于混合有機溶劑中。

在其中一些實施例中，所述混合有機溶劑為丙酮和二氯甲烷，所述丙酮和二氯甲烷的體積比為(0.8～1.2)：1。

在其中一些實施例中，所述高分子聚合物載體為聚乳酸-羥基乙酸共聚物，其分子量為20000-40000。

在其中一些實施例中，所述乳酸-羥基乙酸共聚物的溶液的濃度為80-130mg/mL。