[發明專利]一種二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物及伯舒替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201810166026.1
• 申請日: 2018-02-28
• 公開（公告）號: CN110204490B
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發明（設計）人: 戚聿新;王寶昌;郭德乾;鞠立柱
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D215/54
• 分類號: C07D215/54
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 韓獻龍

本發明提供一種二取代4?氯喹啉?3?甲腈衍生物及伯舒替尼的制備方法。本發明以二取代鄰硝基苯甲酸酯(Ⅱ)為原料，和乙腈于堿作用下縮合得式III化合物；式III化合物與氯甲酰化試劑經氯甲酰化反應得式Ⅳ1或式Ⅳ2化合物；式Ⅳ1化合物于加氫催化劑存在下經催化加氫環化制備7?[3?(4?甲基?1?哌嗪)丙氧基]?6?甲氧基?4?氯?喹啉?3?甲腈(Ⅰa)；或式Ⅳ2化合物經催化加氫環化、酸酐酰胺化制備6?乙酰氨基?7?乙氧基?4?氯喹啉?3?甲腈(Ⅰb)。利用式Ⅰa或Ⅰb化合物可制備伯舒替尼、來那替尼或培利替尼。本發明的方法工藝流程短，操作簡便，易于實現，成本較低，三廢少，收率和純度高，易于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物及伯舒替尼的制備方法，屬于醫藥生物化工領域。

背景技術

伯舒替尼，又名博舒替尼，商品名Bosulif，英文名為Bosutinib，CAS號為380843-75-4，化學名稱為:4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]喹啉-3-甲腈，是由美國惠氏制藥公司(Wyeth Pharmaceuticals)研制的一種強效的蛋白激酶(Src/Abl)抑制劑，能抑制多種人腫瘤細胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Abl底物的磷酸化過程，于2012年9月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于治療慢性粒細胞性白血病的成年患者。另外，抗癌藥伯舒替尼可以抑制常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)患者囊腫的增長，可望用于遺傳性腎病的治療。

來那替尼(Neratinib)，CAS號為698387-09-6，是由美國生物技術公司PumaBiotechnology研發的一種有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，阻止通過表皮生長因子受體、HER1、HER2和HER4信號通路轉導，于2017年7月17日獲得美國FDA批準上市，用于早期HER2陽性乳腺癌成年患者的治療，以進一步降低癌癥復發的風險，為首個經FDA批準的“強化輔助治療”用藥，用于已完成標準曲妥珠單抗(赫賽汀,Herceptin)輔助治療和疾病未進展但存在高危因素的乳腺癌患者。根據來那替尼的臨床試驗數據表明，其具有很高的抗腫瘤活性，能延長性輔助治療早期HER2陽性反應的乳腺癌患者，減少疾病復發。

培利替尼(Pelitinib)是一種有效且不可逆轉的EGFR抑制劑,中文名稱為(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，CAS號為257933-82-7。

伯舒替尼、來那替尼和培利替尼的結構式如下：

以上替尼藥物具有類似的化學結構，均以喹啉-3-甲腈衍生物為中間體，現有合成技術如下：

1、現有伯舒替尼的合成方法如下：

專利文獻W02003093241、W02004075898、W0200244166、US99/0406573、CN101012225A等，以苯胺衍生物為起始原料，與(Z)-3-乙氧基-2-氰基-丙烯酸乙酯或乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯進行縮合、高溫環化反應制備4-喹啉酮-3-甲睛衍生物，再與氯代試劑氯化生成4-氯喹啉-3-甲腈衍生物，然后與2,4-二氯-5-甲氧基苯胺經取代反應，最后再經取代反應制備得到伯舒替尼。合成路線1如下：

合成路線1

此路線反應經典，為合成博舒替尼的常用方法，但此法的環化反應溫度高(230-260℃)，環化反應時間較長，存在環化反應異構體，雜質多，收率低，能源消耗較大，不利于工業化生產。