[發明專利]一種二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物及伯舒替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201810166026.1
• 申請日: 2018-02-28
• 公開（公告）號: CN110204490B
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發明（設計）人: 戚聿新;王寶昌;郭德乾;鞠立柱
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D215/54
• 分類號: C07D215/54
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 韓獻龍

1.一種二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物的制備方法，包括步驟：

(1)于溶劑A中，在堿B的催化下，式Ⅱ化合物和乙腈經縮合反應得到式Ⅲ化合物；

其中，式Ⅱ化合物中：R為甲氧基，R'為3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基；或，R為硝基，R'為乙氧基；R為甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基或芐基中的一種；式Ⅲ化合物中的R、R'與式Ⅱ化合物中的R、R'具有相同的含義；

(2)于溶劑C中，式Ⅲ化合物與氯甲酰化試劑經氯甲酰化反應得式Ⅳ1或Ⅳ2化合物；所述溶劑C為N,N-二甲基甲酰胺；所述氯甲酰化試劑為三氯氧磷、三光氣、雙光氣或光氣中的一種；

(3)于溶劑D中，在加氫催化劑E作用下，式Ⅳ1化合物經催化加氫環化制備得式Ia化合物；

或，于溶劑F中，在加氫催化劑G作用下，式Ⅳ2化合物經催化加氫環化，所得產物于溶劑H中，與酸酐經6-位氨基保護制備式Ib化合物；

其中，式Ib化合物中R₃為甲基、乙基或正丙基中的一種。

2.根據權利要求1所述的二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，包括以下條件中的任一項或多項：

a)所述溶劑A為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基環戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一種或兩種以上的組合；步驟(1)中所述溶劑A和式Ⅱ化合物的質量比為(2-20):1；

b)所述堿B為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉或氨基鋰中的一種或兩種以上的組合；

c)所述式Ⅱ化合物為4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯、4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸乙酯、4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸異丙酯、4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸叔丁酯、4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸芐酯、4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸甲酯、4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸乙酯、4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸異丙酯、4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸叔丁酯或4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸芐酯中的一種；

d)所述堿B、乙腈和式Ⅱ化合物的摩爾比為(1.0-2.0):(1.0-2.0):1；

e)所述縮合反應溫度為20-110℃。

3.根據權利要求1所述的二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，包括以下條件中的任一項或多項：

a)步驟(2)中所述溶劑C和式Ⅲ化合物的質量比為(3-10):1；

b)步驟(2)中所述氯甲酰化試劑和式Ⅲ化合物的摩爾比為(0.7-3.0):1；

c)所述氯甲酰化反應溫度為20～120℃。

4.根據權利要求1所述的二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，包括以下條件中的任一項或多項：

a)所述溶劑D和溶劑F均為甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基環戊醚或1,2-二甲氧基乙烷中的一種或兩種以上的組合；所述溶劑D和式Ⅳ1化合物的質量比以及溶劑F和式Ⅳ2化合物的質量比均為(2-15):1；

b)所述加氫催化劑E和加氫催化劑F均為鈀碳或蘭尼鎳與碘化銨的混合物；所述鈀碳的質量為式Ⅳ1化合物或式Ⅳ2化合物質量的0.5％～10％；所述蘭尼鎳的質量為式Ⅳ1化合物或式Ⅳ2化合物質量的5％～25％；所述碘化銨與式Ⅳ1化合物或式Ⅳ2化合物的摩爾比為(0.1-1.0):1；

c)式Ⅳ1化合物催化加氫環化和式Ⅳ2化合物催化加氫環化條件均為：反應溫度為0～80℃，氫氣壓力為0.1-0.5MPa。