[發(fā)明專利]一種N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810165658.6
• 申請(qǐng)日: 2018-02-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108424376A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-08-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王鶴明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州凌科特新材料有限公司
• 主分類號(hào): C07C269/04
• 分類號(hào): C07C269/04;C07C271/20
• 代理公司: 北京匯智勝知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11346
• 代理人: 魏秀莉

本發(fā)明提供了一種N?(2?Fmoc?氨乙基)甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法。制備方法如下：第一步：將乙二胺與鹵代乙酸反應(yīng)，再用二甲基亞砜重結(jié)晶得到N?(2?氨乙基)甘氨酸；第二步：以N?(2?氨乙基)甘氨酸和甲醇混合，在氯化亞砜參與下反應(yīng)制得N?(2?氨乙基)甘氨酸甲酯；第三步：將N?(2?氨乙基)甘氨酸甲酯與有機(jī)溶劑、堿混合，緩慢滴加Fmoc?osu，反應(yīng)完畢后加鹽酸溶液即得。本發(fā)明的一種N?(2?Fmoc?氨乙基)甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法可以大幅提高產(chǎn)品的收率，高達(dá)81%以上，其純度高達(dá)98%。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成方法領(lǐng)域，具體涉及一種N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法。

背景技術(shù)

N-2-(氨乙基)-甘氨酸是PNA（肽核酸）骨架的排列單位。目前的N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯鹽酸鹽的主流合成步驟如下：a.室溫下，將氯乙酸加到乙二胺中，完畢攪拌過(guò)夜，減壓蒸餾去除多余的乙二胺，得到淡黃色粘稠油狀物，加二甲基亞砜溶解，過(guò)夜有白色固體析出，過(guò)濾，二甲基亞砜洗滌兩次，干燥得粗產(chǎn)品N-(2-氨乙基)甘氨酸直接用于下一步。b.將N-(2-氨乙基)甘氨酸懸浮在二氯甲烷DMF中，加入三甲基氯硅烷，室溫?cái)嚢?0分鐘冷卻到5℃, 加入芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺（Fomc-Osu），再滴加NMM,攪拌2h，加入甲醇，再攪拌20分鐘，加入乙酸乙酯，固體過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌，然后加入水打漿，用離心機(jī)過(guò)濾，重復(fù)2次得粗產(chǎn)品N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸。c.N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸懸浮在甲醇中，冷卻到0℃，滴加二氯亞砜，完畢加熱回流4h，用水泵減壓去除溶劑，乙醚打漿洗滌，得白色產(chǎn)品即為N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯鹽酸鹽。

該工藝中，用到價(jià)格高的三甲基氯硅烷，特別是步驟b中，處理要用到大量的乙酸乙酯試劑，水的洗滌也比較麻煩，成本較高，不宜放大反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容

要解決的技術(shù)問(wèn)題：為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明方法解決現(xiàn)有技術(shù)中制備方法產(chǎn)率低，成本高的技術(shù)問(wèn)題，將Fmoc-osu滴加到N-(2-氨乙基)甘氨酸甲酯、堿、有機(jī)溶劑的混合溶液中，可以大幅提高產(chǎn)品的收率，高達(dá)81%以上，其純度高達(dá)98%。

技術(shù)方案：一種N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟：

一種N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟：

第一步：將乙二胺與鹵代乙酸反應(yīng)，再用二甲基亞砜重結(jié)晶得到N-(2-氨乙基)甘氨酸；

第二步：以N-(2-氨乙基)甘氨酸和甲醇混合，在氯化亞砜參與下反應(yīng)制得N-(2-氨乙基)甘氨酸甲酯；

第三步：將N-(2-氨乙基)甘氨酸甲酯與有機(jī)溶劑、堿混合，緩慢滴加芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺（Fmoc-osu），反應(yīng)完畢后加鹽酸溶液即得。

進(jìn)一步的，所述第二步中氯化亞砜為二氯亞砜。

進(jìn)一步的，所述第三步中有機(jī)溶劑為氯仿、二氯甲烷、二氧六環(huán)、四氫呋喃。

進(jìn)一步的，所述第三步中堿為碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺。

進(jìn)一步的，所述第三步為：室溫下將第二步所得N-(2-氨乙基)甘氨酸甲酯和堿懸浮在有機(jī)溶劑中，緩慢滴加芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺，滴加完畢室溫?cái)嚢?h，TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全后，加入1M鹽酸水溶液，析出白色固體。

進(jìn)一步的，所述第三步為：室溫下將第二步所得N-(2-氨乙基)甘氨酸甲酯和碳酸鉀懸浮在二氯甲烷中，緩慢滴加芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺，完畢后室溫?cái)嚢?h，TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全后，加入1M鹽酸水溶液，析出白色固體。