[發(fā)明專(zhuān)利]一種芳雜環(huán)和烷基側(cè)鏈雙取代的苯磺酰胺類(lèi)化合物及其在制備抗甲型流感病毒藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810163054.8
• 申請(qǐng)日: 2018-02-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108164503B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-09-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳叔文;周海兵;余用勢(shì)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D333/20
• 分類(lèi)號(hào): C07D333/20;C07D307/52;C07D207/335;C07C311/19;A61K31/341;A61K31/381;A61K31/40;A61K31/277;A61P31/16
• 代理公司: 武漢科皓知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 彭勁松

本發(fā)明公開(kāi)了一種芳雜環(huán)和烷基側(cè)鏈雙取代的苯磺酰胺類(lèi)化合物及其在制備抗甲型流感病毒藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明苯磺酰胺類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)如式(I)所示，其制備包括如下步驟：帶有R¹取代的溴甲基化合物和帶有R²取代的甲胺化合物在氫化鈉、N,N?二甲基甲酰胺條件下生成帶有R¹和R²取代基的3?((噻吩?2?基甲基)氨基)丙腈衍生物；3?((噻吩?2?基甲基)氨基)丙腈衍生物進(jìn)而在三乙胺作縛酸劑、二氯甲烷作溶劑條件下通過(guò)磺酰化反應(yīng)生成芳雜環(huán)和烷基側(cè)鏈雙取代的苯磺酰胺類(lèi)化合物。本發(fā)明的苯磺酰胺類(lèi)化合物，可以有效抑制甲型流感病毒的復(fù)制，其對(duì)細(xì)胞的毒性小，可用于制備抗甲型流感病毒的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種芳雜環(huán)和烷基側(cè)鏈雙取代的苯磺酰胺類(lèi)化合物及其在制備抗甲型流感病毒藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

H5N1流感病毒是流感A病毒(Influenza A virus，IAV)的一種亞型，H5N1流感病毒又稱(chēng)為高致病性禽流感病毒(Highly pathogenic avian influenza，HPAI)。1997年，首次在香港的一個(gè)三歲男孩體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了H5N1流感病毒。由于H5N1流感病毒具有更高的死亡率，至2003 年以來(lái)，其已經(jīng)導(dǎo)致400多人的死亡，它對(duì)人類(lèi)健康和經(jīng)濟(jì)的影響一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。

盡管疫苗是治療流感病毒最有效的辦法，但由于甲型型流感病毒經(jīng)常發(fā)生抗原突變和抗原轉(zhuǎn)移，因此現(xiàn)有的疫苗不能有效的預(yù)防流感病毒。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的抗流感病毒藥物可分為兩類(lèi)：M2離子通道抑制劑(金剛烷胺和金剛烷乙胺)和神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑(奧司他韋和扎那米韋)。

近年來(lái)，金剛烷胺和奧司他韋等耐藥毒株的頻繁出現(xiàn)，使得研發(fā)新的抗流感病毒抑制劑更為重要，尤其是發(fā)現(xiàn)新型結(jié)構(gòu)骨架的抗流感病毒藥物備受關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，提供一種芳雜環(huán)和烷基側(cè)鏈雙取代的苯磺酰胺類(lèi)化合物及其在制備抗甲型流感病毒藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的之一是提供芳雜環(huán)和烷基側(cè)鏈雙取代的苯磺酰胺類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)如以下通式(I)所示：

其中，

R¹為2-F、3-F、4-F、4-CI、4-Br、4-CN、4-NO₂、4-CF₃、4-COCH₃、3-CH₃、4-CH₃、4-OCH₃或4-NH₂；

R²為

R³為CN、CH₃、COOEt、COOH或n為1或2。

優(yōu)選地，本發(fā)明提供了如下表1所示的化合物：

表1

本發(fā)明通過(guò)體外抗甲型流感病毒活性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)上述芳雜環(huán)和烷基側(cè)鏈雙取代的苯磺酰胺類(lèi)化合物可以用于制備抗甲型流感病毒藥物。

更優(yōu)選地，尤其是下列化合物：

N-(2-氨基乙基)-3-氟-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 1)、

N-(2-氰基乙基)-4-氟-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 2)、

4-溴-N-(2-氰基乙基)-N-(噻吩-2-基甲基)苯磺酰胺(YYS 3)、