[發明專利]一種綠色高效合成鹽酸多西環素的方法

在審

• 申請號: 201810161990.5
• 申請日: 2018-02-27
• 公開（公告）號: CN108440329A
• 公開（公告）日: 2018-08-24
• 發明（設計）人: 徐桂清;周應杰;王家豪;毛龍飛;姜玉欽;李偉
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/26
• 代理公司: 新鄉市平原智匯知識產權代理事務所(普通合伙) 41139
• 代理人: 路寬

本發明公開了一種綠色高效合成鹽酸多西環素的方法，屬于醫藥合成技術領域。本發明的技術方案要點為：一種綠色高效合成鹽酸多西環素的方法，其具體合成路線為：本發明具有合成方法綠色簡單、原料廉價易得且目標產物收率較高的優點。

技術領域

本發明屬于醫藥合成技術領域，具體涉及一種綠色高效合成鹽酸多西環素的方法。

背景技術

鹽酸多西環素(Doxycycline Hydrochloride)的化學名為6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12α-五羥基-1,11-二氧代-1,4,4α,5,5α,6,11,12α-八氫-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽半乙醇半水合物，是經典的半合成四環素類抗生素，具有廣譜、強效、長效的特點。鹽酸多西環素既是人用藥，在林業、畜牧業和漁業方面同樣具有廣泛應用。此外，研究表明，鹽酸多西環素還具有抗腫瘤、神經保護等多種藥理活性。

目前，鹽酸多西環素的合成多是以土霉素為原料，首先經過氯代反應得到11α-氯-6,12-半縮酮土霉素和11α-氯-12羰基土霉素混合物，再用脫水劑將6位上的羥基經脫水除去得到11α-氯代甲烯土霉素，然后將11α-氯代甲烯土霉素用金屬催化劑進行脫氯、氫化，最后轉鹽得到鹽酸多西環素。在脫氯、氫化過程中，金屬催化劑對異構體選擇性影響極大，并直接影響成品的質量、收率和成本。文獻以11α-氯-甲烯土霉素對甲苯磺酸鹽為原料，經一步法或兩步法得到α-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽，最后轉鹽得到鹽酸多西環素。一步法中，Pd/C或硅膠鍵合的三苯基膦氯化銠催化劑同時進行脫氯氫化；兩步法則用不同活性的Pd/C為催化劑，將脫氯和不對稱氫化分為兩步進行，希望能減少步驟，提高產品的收率和含量。經過實驗對比，發現一步法若以非均相的Pd/C為催化劑，則立體選擇性差，收率低；硅膠鍵合的Rh(PPh₃)₃Cl雖為均相催化劑，但成本高；而文獻中的兩步法存在收率低的缺點。因此，開發收率高、選擇性好的綠色高效合成鹽酸多西環素的方法具有重要意義。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供了一種合成過程綠色簡單且原料廉價易得的綠色高效合成鹽酸多西環素的方法。

本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，一種綠色高效合成鹽酸多西環素的方法，其特征在于具體步驟為：

(1)將氯化鈀粉末加入去離子水中并充分溶解得到氯化鈀溶液待用，將氫氧化鈉加入去離子水中充分溶解得到氫氧化鈉溶液待用，在配制好的氫氧化鈉溶液中加入脂肪酸類化合物并超聲使脂肪酸類化合物充分溶解，直至溶液中無塊狀脂肪酸類化合物為止得到脂肪酸類化合物的鈉溶液，將配制好的氯化鈀溶液加熱至65℃，然后邊攪拌氯化鈀溶液邊加入脂肪酸類化合物的鈉溶液，即可得到氫氧化鈀溶液，持續攪拌使反應更加均勻，在得到的氫氧化鈀溶液中加入質量濃度為30％的雙氧水溶液制得納米氧化鈀溶膠，在納米氧化鈀溶膠中加入納米羥基磷灰石，攪拌均勻后獲得納米氧化鈀催化劑材料，然后放入焙燒爐進行焙燒得到催化劑I納米氧化鈀材料，所述脂肪酸類化合物為二十碳稀酸、二十碳三烯酸、亞油酸、硬脂酸或花生酸；

(2)將鹽酸鹽和氯化鈀溶于乙酸水溶液中制成鈀鹽溶液，然后將該鈀鹽溶液與質量分數為8％的聚醇類化合物和體積分數為80％的乙酸溶液以及植酸混合制成紡絲液，將紡絲液加入注射器中，采用內徑為0.8mm的不銹鋼紡絲頭與高壓直流電源輸出端連接，接收器為鋁箔，與地線連接，紡絲液的流速利用微量注射泵控制，紡絲條件為：紡絲電壓為21kV，接收距離為12cm，紡絲液流速為1.0mL/h，環境溫度為20℃，相對濕度為30％，得到的催化劑II纖維膜在室溫下真空干燥24h后備用，所述鹽酸鹽為氯化鈉、氯化鉀或氯化鎂，所述聚醇類化合物為聚乙烯醇、聚乙二醇或聚丙烯醇；

(3)在高壓釜中加入脫氧甲醇、催化劑I和11α-氯代甲烯土霉素對甲苯磺酸鹽，于30-60℃通入氫氣使反應釜內壓強為0.3-1MPa，反應完全后趁熱減壓抽濾出催化劑I，母液濃縮后得到化合物2；