[發明專利]一種布洛芬-2-甲基咪唑新鹽型及其制備方法

在審

• 申請號: 201810161867.3
• 申請日: 2018-02-26
• 公開（公告）號: CN108178747A
• 公開（公告）日: 2018-06-19
• 發明（設計）人: 高蕾;張憲瑞;陳超杰;葉美麟;莫淡雅;喬如穎
• 申請（專利權）人: 梧州學院
• 主分類號: C07D233/58
• 分類號: C07D233/58
• 代理公司: 廣州市越秀區海心聯合專利代理事務所(普通合伙) 44295
• 代理人: 蔡國

本發明公開了一種布洛芬?2?甲基咪唑新鹽型及其制備方法，涉及一種藥物新鹽型與制備方法。旨在提供一種具有良好溶解性和熱力學穩定性的布洛芬?2?甲基咪唑新鹽型。所述的布洛芬?2?甲基咪唑新鹽型，由一個質子化的2?甲基咪唑和一個去質子化的布洛芬組成的不對稱結構單元通過N?H···O氫鍵形成，為一維鏈狀的空間結構，其空間群為正交Pca2(1)晶系；其晶體學特征：鍵長為a＝33.227(3)，b＝5.7444(6)，c＝8.7101(11)，鍵角為α＝β＝γ＝90°，Z＝4，V＝1662.5(3)。

技術領域

本發明涉及一種藥物新鹽型與制備方法，尤其是一種布洛芬-2-甲基咪唑新鹽型及其制備方法。

背景技術

2017年上半年美國食品藥品監督管理局(FDA)共批準23個新藥，包括16個新分子實體和7個新生物制品，在這16個化學藥品中有8個藥物是以鹽的形式上市，分別為Parsabiv、Xermelo、Kisqali、Xadago、Symproic、Zejula、Ingrezza、Baxdela。為了滿足藥物活性成分在臨床中的應用和藥物成藥性的需求，藥物必須有好的藥效、好的水溶性、高的滲透性等優秀的物理性質，那么篩選合適的藥物固體形態非常關鍵。藥物活性成分的固體形態主要包括：多晶型、鹽、溶劑化合物，包括水合物，還有最近研究比較熱門的共晶，它們通常都能夠改善藥物的物理性質和生物利用度。

布洛芬是世界衛生組織和美國FDA唯一共同推薦的兒童退燒抗炎藥，具有廣闊的市場前景，其溶解度和穩定性理化性質較差，是一個典型的水溶性較差的藥物，且其溶解度具有pH依賴性。布洛芬的化學名稱為2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，分子式為C₁₃H₁₈O₂，其結構式如下圖中a所示。2-甲基咪唑是一種常用的共晶物質，其LD50為1400mg/kg，為低毒性的藥用輔料。2-甲基咪唑的分子式為C₄H₆N₂，其結構式如下圖中b所示：

布洛芬是一種常見的消炎、解熱類鎮痛藥，但是由于其水溶性差，且溶解度具有pH依賴性，一般布洛芬片劑口服后溶出速率慢，在臨床中難以發揮很好的治療效果。為了適應臨床要求，人們一直在研究布洛芬的新制劑。多年來，許多研究人員一直嘗試制備布洛芬的新晶型、鹽和溶劑化合物，以期待解決它的水溶性低、穩定性差和溶解度pH依賴性等問題，但是只篩選出了幾種布洛芬鹽，而且布洛芬鹽穩定性差，藥效不佳。共晶制備過程中溶劑的選擇非常關鍵，最理想的溶劑是原料藥(API)和共晶物質(CCF)在其中的溶解度相近，這樣從溶液中分離獲得共晶的可能性很大；若二者溶解度相差過大，特別是其中一種組分幾乎不溶，則得到共晶的可能性很小。

發明內容

本發明的第一個目的是提供一種具有良好溶解性和熱力學穩定性的布洛芬-2-甲基咪唑新鹽型。

本發明的第二個目的是提供上述布洛芬-2-甲基咪唑新鹽型的制備方法。

為了實現上述第一個技術目的，本發明提供的技術方案是這樣的：一種布洛芬-2-甲基咪唑新鹽型，由一個質子化的2-甲基咪唑和一個去質子化的布洛芬組成的不對稱結構單元通過N-H···O氫鍵形成，為一維鏈狀的空間結構，其空間群為正交Pca2(1)晶系；其晶體學特征：鍵長為a＝33.227(3)，b＝5.7444(6)，c＝8.7101(11)，鍵角為α＝β＝γ＝90°，Z＝4，V＝1662.5(3)。