[發明專利]一種抑制β-淀粉樣蛋白生成的化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201810159610.4
• 申請日: 2018-02-26
• 公開（公告）號: CN110194744B
• 公開（公告）日: 2022-11-11
• 發明（設計）人: 秦俊;劉自寧;茍銓
• 申請（專利權）人: 云南大學
• 主分類號: C07D233/60
• 分類號: C07D233/60;A61K31/4164;A61P25/28
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 張皓;李海明

本發明提供一種具有如下通式I所示的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，其制備方法及其用途。所述化合物可以用于治療阿爾茨海默癥。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種抑制β-淀粉樣蛋白生成的化合物或其藥學上可接受的鹽，及其制備方法和用途。

背景技術

阿爾茨海默癥(Alzheimer's Disease，AD)，是一種進行性發展的致死性神經退行性疾病，臨床表現為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，患者逐漸發展為嚴重癡呆，最后導致器官衰竭而死亡。據統計全世界阿茲海默癥患者已超過四千萬，中國已有五百萬病人，預計2050年后患者的數目將是目前的四倍(Journal of ExperimentalMedicine，2014，46，1007-1029)。開發防治阿爾茨海默癥的藥物將具有重要的社會和醫學意義。

前體蛋白(APP，amyloid precursor protein)是一種跨膜糖蛋白，由770個氨基酸殘基組成(Nature，1987，325，733-736；Nature，1993，361，260-263)。β-淀粉樣蛋白(Aβ)是由前體蛋白經過β-分泌酶(BACE1)和γ-分泌酶(γ-secretase)的蛋白水解而產生(Trendsin Molecular Medicine，2001，7，264-269；Science，1992，258，126-129)。β-淀粉樣蛋白是分別由37-42個氨基酸構成的多肽片段(Aβ37-42)，由細胞分泌，在細胞基質沉淀聚積后具有很強的神經毒性作用，是阿爾茨海默癥病人腦內老年斑周邊神經元變性和死亡的原因。其中Aβ42具有較強的疏水性且容易形成沉淀聚合，具有較強的神經毒性，在醫學界被認為是導致阿爾茨海默癥的主要原因。

針對β-淀粉樣蛋白假說，抑制β-淀粉樣蛋白的生成將有可能治療或延緩阿爾茨海默癥。代表性的臨床在研藥物包括β-分泌酶抑制劑Verubecestat(Merck，臨床三期)，γ-分泌酶抑制劑Semagacestat(Eli Lilly，臨床三期)，γ-分泌酶調節劑E-2012(Eisai，臨床一期)。

鑒于市場上仍沒有能夠治療阿爾茨海默癥的藥物，研發能有效抑制β-淀粉樣蛋白生成的抗阿爾茨海默癥藥物具有重大意義和市場需求。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種用于抑制β-淀粉樣蛋白生成的化合物或其藥學上可接受的鹽，其可以用于治療阿爾茨海默癥。

本發明的另一個目的是提供一種所述化合物的制備方法。

本發明的又一個目的是提供一種包含所述化合物的組合物。

本發明的再一個目的是提供所述化合物在制備用于抑制β-淀粉樣蛋白生成的藥物中的用途。

本發明的另一個目的是提供所述化合物在治療由β-淀粉樣蛋白生成導致的疾病中的用途。

根據本發明的一個方面，提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有如下通式I所示的結構：

其中，表示5至6元芳香雜環、苯環或萘環；優選地，表示5至6元芳香雜環或苯環；

R表示上的一個或多個取代基，如一個、兩個、三個等，當表示多個取代基時，各個取代基各自相同或不同；