[發明專利]甾體類化合物及其提取方法和用途

有效

• 申請號: 201810151124.8
• 申請日: 2018-02-14
• 公開（公告）號: CN108440471B
• 公開（公告）日: 2020-10-13
• 發明（設計）人: 陳麗霞;李華;鄭夢竹;高蘇鈺;吳燦榮;鮑鳳艷
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D307/93
• 分類號: C07D307/93;C07J9/00;A61K31/365;A61K31/575;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明屬于醫藥技術領域，公開了靈芝中甾體類成分的提取方法及其用途，該種化合物具有(I)和(II)的結構；本發明化合物及其組合物對糖酵解第一限速酶HK?2或異檸檬酸脫氫酶(IDH1)具有抑制作用，從而發揮顯著的抗腫瘤作用，具有良好的研究開發前景。

技術領域

本發明涉及中藥提取領域，涉及甾體類化合物及提取方法及其用途。

背景技術

近年來研究發現，腫瘤細胞中普遍存在糖酵解第一步關鍵代謝酶hexokinse 2(HK2)的過表達情況，它在體內主要起著磷酸化葡萄糖的作用。研究表明，

HK2在腫瘤發生、發展過程中起著重要作用；在HK2基因敲除的肺癌細胞中存在著低水平的葡糖糖派生的核苷酸和谷氨酰胺來源的碳利用率。上述研究提示，HK2是ATP合成、核苷酸合成、脂肪酸合成、絲氨酸生物合成途徑以及碳原子從糖酵解進入三羧酸循環(TCA)等過程所必需的(Patra K C,Wang Q,Bhaskar P T,et al.Hexokinase 2is required fortumor initiation and maintenance and its systemic deletion is therapeutic inmouse models of cancer.Cancer Cell,2013,24(2):213-228.)。因此，抑制HK2活性，降低癌細胞內ATP產量以及核苷酸、脂肪酸等物質的合成，進而抑制腫瘤細胞的增殖成為治療癌癥的新的治療策略。HK2是潛在的抗腫瘤靶點，尋找高效低毒的HK2抑制劑用于腫瘤的治療，有極為迫切的市場需求。

人體內代謝酶IDH1突變與癌癥的發生、發展關系密切，異檸檬酸脫氫酶(IDH1/R132)的精氨酸殘基之一的體細胞點突變使低級膠質瘤、繼發性膠質瘤、膠質母細胞瘤、軟骨肉瘤和急性髓性白血病(AML)的不同亞型得到明確。在IDH1中與癌癥相關的點突變賦予一個新突變活性，從而使得α-酮戊二酸(α-KG)轉化為R-2-羥戊二酸(2HG)。IDH1突變會破壞酶的親和力，導致酶與底物結合能力降低，并且突變的IDH1還能與野生型IDH1競爭底物，突變的IDH1與底物結合形成二聚體，進一步阻斷IDH1的活性。IDH1突變后，出現一種新能力，把α-KG還原成2-HG，2-HG大量累積，已證明高濃度的2HG能夠抑制α-KG依賴性雙加氧酶，包括組蛋白和DNA去甲基化以及塊細胞分化，從而使正常細胞向惡性轉化。目前國內尚未有此靶點的抑制劑研究，國外研究的化學合成抑制劑AGI-5198、AGI-6780有望成為新型抗癌藥物(Rohle D,Popovici-Muller J,Palaskas N,et al.An inhibitor of mutantIDH1delays growth and promotes differentiation of glioma cells.Science,2013,340(6132):626-630.)。然而，天然來源的IDH1抑制劑未見文獻報道。