[發(fā)明專利]一種依折麥布關(guān)鍵中間體的晶型及制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810147417.9
• 申請日: 2018-02-12
• 公開（公告）號: CN110143928A
• 公開（公告）日: 2019-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 唐偉;詹祖金;楊旭;楊文謙
• 申請（專利權(quán)）人: 羅欣藥業(yè)（上海）有限公司;山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司
• 主分類號: C07D263/26
• 分類號: C07D263/26;A61K31/421;A61P3/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種依折麥布關(guān)鍵中間體的晶型及制備方法。本發(fā)明涉及(4S)?3?[(5S)?5?(4?氟苯基)?5?羥基戊酰基]?4?苯基?2?嗯唑烷酮的晶型和制備方法。具體而言，本發(fā)明提供了一種式(I)的化合物的晶型，其X射線粉末衍射圖譜在以下2θ角處具有特征衍射峰：6.195±0.2°，7.640±0.2°，8.289±0.2°，12.847±0.2°，18.394±0.2°，19.871±0.2°，21.548±0.2°，25.062±0.2°。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基戊酰基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮的晶型和制備方法。

背景技術(shù)

依折麥布，又稱依澤替米貝或依替米貝，是美國先靈公司研發(fā)的新型膽固醇吸收抑制劑，2002年在美國首次上市，用于原發(fā)性高膽固醇血癥的治療。

中國專利CN1130342C公開了一種依折麥布的制備方法，其中涉及使用中間體(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基戊酰基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下文式(I)所示。

(I)

中國專利申請CN103172585A公開了一種式(I)的化合物的合成方法，包括使用手性還原劑還原氟苯甲酸基丁酸與(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮在縮合劑的作用下反應(yīng)生成的產(chǎn)物。但是，如說明書中公開的那樣，制備得到的式(I)的化合物在室溫下呈油狀，不適用于生產(chǎn)、運輸和儲存。

發(fā)明內(nèi)容

在一個方面中，本發(fā)明提供了一種式(I)的化合物的晶型，其X射線粉末衍射圖譜在以下2θ角處具有特征衍射峰：6.195±0.2°，7.640±0.2°，8.289±0.2°，12.847±0.2°，18.394±0.2°，19.871±0.2°，21.548±0.2°，25.062±0.2°。

(I)

在一個實施方式中，該晶型的X射線粉末衍射圖譜在九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、十五個或更多個，或十六個或更多個選自下組的2θ角處具有特征衍射峰：5.605±0.2°，6.195±0.2°，7.640±0.2°，8.289±0.2°，11.050±0.2°，12.511±0.2°，12.847±0.2°，14.917±0.2°，16.577±0.2°，18.056±0.2°，18.394±0.2°，18.709±0.2°，19.871±0.2°，20.643±0.2°，21.548±0.2°，22.259±0.2°，25.062±0.2°。

在另一個實施方式中，該晶型的X射線粉末衍射圖譜如圖1所示。

在另一個實施方式中，該晶型的X射線粉末衍射圖譜解析數(shù)據(jù)如表1所示。

表1. 本發(fā)明的式(I)的化合物的晶型的X射線粉末衍射圖譜解析數(shù)據(jù)

在另一個實施方式中，本發(fā)明的式(I)的化合物的晶型的差示掃描量熱曲線在60.72±3°C處具有吸熱峰。

在另一個實施方式中，本發(fā)明的式(I)的化合物的晶型的差示掃描量熱曲線如圖2所示。

在另一個實施方式中，本發(fā)明的式(I)的化合物的晶型的核磁共振氫譜(¹H NMR)如圖3所示。

在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種式(I)的化合物的晶型的制備方法，包括：

1) 將(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基戊酰基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮加入到第一溶劑中，攪拌均勻；

2)加入第二溶劑，析出固體；以及