[發明專利]一種HIF-2α小分子抑制劑及其用途

有效

• 申請號: 201810146778.1
• 申請日: 2018-02-12
• 公開（公告）號: CN108191860B
• 公開（公告）日: 2019-12-10
• 發明（設計）人: 魏敏杰;顏媛媛;何苗;劉一諾;張麗雯
• 申請（專利權）人: 中國醫科大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 21107 沈陽亞泰專利商標代理有限公司
• 代理人: 陳錚

本發明屬于腫瘤診斷治療領域，涉及一種HIF?2α小分子抑制劑及其在治療乳腺癌、卵巢癌等腫瘤方面的用途。該小分子抑制劑為式（Ⅰ）所示化合物或者式（Ⅰ）所示的化合物的立體異構體、藥學可接受的鹽、溶劑合物或前藥，主要通過抑制HIF?2α蛋白進而抑制腫瘤細胞的增殖，同時，可以抑制HIF?2α高表達CSCs的生長，可作為一種新的抗腫瘤藥物來徹底清除腫瘤和干細胞，具有廣泛的應用前景。

技術領域

本發明屬于腫瘤診斷治療領域，涉及一種HIF-2α小分子抑制劑及其在治療乳腺癌、卵巢癌等腫瘤方面的用途。

背景技術

癌癥(cancer)即惡性腫瘤，一般是機體內正常的細胞因外界的刺激而發生細胞分化和增殖異常、生長失去控制并具有浸潤性和轉移性。腫瘤干細胞(cancerstemcells,CSCs)又稱為“腫瘤起始細胞”(tumor initiating cells)，已在乳腺癌、卵巢癌等多種腫瘤中發現CSCs的存在。CSCs是腫瘤發生、復發的種子，具有強的自我更新能力、多向分化潛能，是腫瘤耐藥的根源。由于CSCs處于休眠狀態，分裂和增殖能力都較弱，但目前的放化療主要是針對高增殖分裂期的細胞，因此不能有效的靶向殺傷CSCs，從而導致腫瘤細胞轉移、復發。紫杉醇是常見的乳腺癌治療的化療藥，順鉑是常見的卵巢癌治療的化療藥，但長期的紫杉醇、順鉑等化療藥物治療可誘導CSCs產生并介導藥物抵抗。因此，靶向CSCs開發新型抗乳腺癌、卵巢癌等腫瘤的藥物，對改善臨床腫瘤的治療具有重要意義。

乳腺癌、卵巢癌等實體瘤存在于低氧微環境中，低氧微環境可通過促進腫瘤血管新生、誘導CSCs樣表型轉化等介導腫瘤細胞產生放化療抵抗。常氧時低氧誘導因子(Hypoxia inducible factor，HIFs)氧含量敏感的α亞單位異構體HIF-1/2α通過泛素化途徑降解；而低氧條件下，HIF-1/2α穩定并入核啟動下游靶基因的轉錄表達，使腫瘤細胞能夠耐受低氧環境。新近研究發現HIF-2α在維持腫瘤細胞干性及未分化狀態方面發揮重要。開發HIF-2α的靶點抑制藥物具有重要意義。

目前關于HIF-2α抑制劑的報道較少，僅見Cho等發現了可靶向抑制pVHL缺失的腎癌細胞HIF-2α的小分子PT2399，而未見對于乳腺癌和卵巢癌等其它腫瘤作用的HIF2-α抑制劑報道。因此，研發新的可靶向腫瘤干細胞特異高表達的HIF-2α的抑制劑，對于抑制腫瘤的發生、轉移和復發具有十分重要的臨床意義。

發明內容

本發明旨在解決現有抗腫瘤藥物研發技術中存在的問題之一，比如對CSCs的靶向抑制作用。為此，本發明的一個目的在于提出一種具有高抗腫瘤、抗CSCs的高活性以及抑制HIF-2α作用的優勢結構化合物。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

本發明第一方面涉及通式(I)的化合物、其立體異構體、藥學可接受的鹽或溶劑合物。

本發明第二方面涉及含有通式(I)的化合物、其立體異構體、藥學可接受的鹽或溶劑合物的藥物組合物。

本發明第三方面涉及通式(I)的化合物、其立體異構體、藥學可接受的鹽或溶劑合物，用于制備預防或治療細胞增殖和細胞再生性疾病，特別是乳腺癌、卵巢癌等癌癥的藥物的應用。

一種HIF-2α小分子抑制劑，其為式(Ⅰ)所示化合物或者式(Ⅰ)所示的化合物的立體異構體、藥學可接受的鹽、溶劑合物或前藥，

其中：

m代表0、1、2或3；n代表0、1、2或3；x代表0、1、2或3；