[發明專利]一種天然產物(±)-依蘭香堿的全合成及對映異構體的拆分方法

有效

• 申請號: 201810146627.6
• 申請日: 2018-02-12
• 公開（公告）號: CN108164461B
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發明（設計）人: 阿吉艾克拜爾·艾薩;阿卜杜拉·玉蘇普;黃國正;趙江瑜
• 申請（專利權）人: 中國科學院新疆理化技術研究所
• 主分類號: C07D221/04
• 分類號: C07D221/04
• 代理公司: 烏魯木齊中科新興專利事務所(普通合伙) 65106
• 代理人: 張莉

本發明公開了一種天然產物(±)?依蘭香堿的全合成及其對映異構體的手性拆分方法，屬于有機合成技術領域。該方法中的天然產物(±)?依蘭香堿是在天然產物(±)?一枝蒿堿G為底物通過四氫呋喃/甲基鋰反應，得到天然產物(±)?依蘭香堿及其對映異構體，再用手性半制備型高效液相色譜儀，進行對應異構體的拆分，并且得到了依蘭香堿及其對應異構體，總產率17.9%，本發明簡化了合成方法，提高了全合成總產率，并對其進行結構鑒定，不僅解決了依蘭香堿比旋光度上的分歧，還為此類化合物的進一步研究提供了基礎和有力保障。

技術領域

本發明涉及有機合成技術和分離技術領域，尤其涉及一種天然產物(±)-依蘭香堿的全合成及對映異構體的拆分方法。

背景技術

依蘭香(Cananga odorata)屬于番荔枝科常綠大喬木，熱帶木本香料植物。廣泛分布于世界各熱帶地區，國內廣東、廣西、福建、四川、云南、臺灣等地有栽培。依蘭香主要用新鮮花瓣來蒸油，稱依蘭油。鮮花出油率達2～3％。在中醫中主要用于皮膚癬，瘧疾，流感等病的治療。2001年，臺灣高雄醫學大學的吳永昌課題組從依蘭香中首次分離到了依蘭香堿。從結構上看，該類型的化合物有一個吡啶環，一個飽和的七元環，具有兩個手性中心，是典型的表愈創吡啶類生物堿。天然產物中含有的愈創吡啶類化合物一般都具有特殊的生理活性。因此，這引起了眾多合成化學家，生物家以及病理學家的極大興趣。2008年，中國科學院新疆理化技術研究所阿吉艾克拜爾·艾薩研究員課題組首次從新疆一枝蒿中分離到了五個結構新穎的愈創吡啶型倍半萜類生物堿。2012年，該課題組的賀飛等從新疆一枝蒿中又分離得到八個該類型的化合物。{(并將化合物14命名為一枝蒿堿(Rupestine)}。

據文獻報道，作為典型的表愈創吡啶類生物堿-依蘭香堿具有肝癌細胞毒性。2006年，Gavin D.Henry首次完成了該化合物的全合成。

Gavin課題組首先以香茅烯為原料六步總產率20.52％得到了中間體化合物G-7，2-亞甲基-1,3-丙二醇為原料三步總產率36％得到另一個中間體化合物G-11，再以中間體G-7與中間體G-11反應通過八步反應總產率6％得到依蘭香堿。Gavin課題組的方法不僅繁瑣，產率低，反應所用KCN等試劑劇毒；不僅如此，他們合成的依蘭香堿{[α]^D₂₁＝+17.9(c＝1.34,CHCl₃)}與吳永昌課題組所分立得到的化合物{[α]^D₂₅＝–76.2(c＝0.06,CHCl₃)旋光值符號相反。對于這個現象Gavin課題組所給出的解釋是樣品濃度越大所測出來的旋光值越可靠，不能令人信服。

2017年James Vyvyan也嘗試了合成依蘭香堿及其異構體的合成。

雖然Vyvyan課題組成果合成了依蘭香堿及其異構體，但是，不僅他們反應條件苛刻，產率低，而且沒有對依蘭香堿其異構體進行拆分，解決之前Gavin課題組與吳永昌課題組所得到的依蘭香堿旋光值上的分歧。截止目前，除了上述兩個課題組外，未見其他個人或單位報道該化合物的全合成研究，鑒于天然產物化學家(吳永昌)和有機合成化學家(GavinD.Henry)在依蘭香堿物理常數比旋光度上的分歧，本發明是在201710407508.7，發明名稱為種天然產物(±)-一枝蒿堿G的全合成及其對映異構體的拆分方法的基礎上進一步的研究，不僅改良了之前的反應方法，并且成功得到了依蘭香堿及其對應異構體，總產率17.9％，簡化了合成方法，提高了全合成總產率，為該類化合物的進一步研究提供了有力保障。

參考文獻