[發(fā)明專利]一種天然產(chǎn)物(±)-依蘭香堿的全合成及對映異構(gòu)體的拆分方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810146627.6
• 申請日: 2018-02-12
• 公開（公告）號: CN108164461B
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發(fā)明（設計）人: 阿吉艾克拜爾·艾薩;阿卜杜拉·玉蘇普;黃國正;趙江瑜
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學院新疆理化技術(shù)研究所
• 主分類號: C07D221/04
• 分類號: C07D221/04
• 代理公司: 烏魯木齊中科新興專利事務所(普通合伙) 65106
• 代理人: 張莉

1.一種天然產(chǎn)物(±)-依蘭香堿的全合成及對映異構(gòu)體的拆分方法，其特征在于該方法中的天然產(chǎn)物(±)-依蘭香堿是以天然產(chǎn)物(±)-一枝蒿堿G為底物通過四氫呋喃/甲基鋰反應，得到(±)-依蘭香堿及其對映異構(gòu)體，再用手性半制備型高效液相色譜儀，進行對映異構(gòu)體的拆分，其結(jié)構(gòu)式為：

其中：

化合物1為5-溴-2-甲基吡啶；

化合物2為N-氧-5-溴-2-甲基吡啶；

化合物3為6-氰基-5-溴-2-甲基吡啶；

化合物4為3-(3-溴-6-甲基吡啶)-3-羰基丙酸甲酯；

化合物5為2-(3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酰基)-4-烯戊酸甲酯；

化合物6為2-(3-異丙烯基-6-甲基吡啶-2-甲酰基)-4-戊烯酸甲酯；

化合物7為2,5-二甲基-5-烯-9-氧代-環(huán)庚烷并[b]吡啶-8-甲酸甲酯；

化合物8為2,5-二甲基-5-烯-9-羥基-環(huán)庚烷并[b]吡啶-8-甲酸甲酯；

化合物9為2,5-二甲基-5,8-二烯-環(huán)庚烷并[b]吡啶-8-甲酸甲酯；

化合物10為(5-甲基-8-甲酸甲酯)-環(huán)庚烷并[b]吡啶-2-甲基/{(±)-一枝蒿堿G}；

化合物11為{(5-甲基-8-(2-甲基1-丙醇))}-環(huán)庚烷并[b]吡啶-2-甲基/{(±)-依蘭香堿}；

化合物12為依蘭香堿；

化合物13為(5S,8S)-依蘭香堿；

具體操作按下列步驟進行：

a、將化合物1為5-溴-2-甲基吡啶2.0g溶于二氯甲烷溶液中，體系置于冰浴下分批加入純度85％間氯過氧苯甲酸2.9g后，自然升溫至室溫，攪拌過夜反應，反應結(jié)束后將反應液倒入到飽和的亞硫酸鈉溶液中淬滅，攪拌1小時后用二氯甲烷萃取3次，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，除去有機溶劑后得到氮氧化產(chǎn)物化合物2為5-溴-2-甲基-N-氧吡啶；

b、在氮氣保護下，將化合物2為5-溴-2-甲基-N-氧吡啶1.0g溶解于乙腈溶液中，依次加入三甲基氰硅烷2.1g和三乙胺2.2ml，回流12小時后，除去有機溶劑，純化，得到化合物3為3-溴-6-甲基-2-氰基吡啶；

c、真空狀態(tài)下，將含質(zhì)量比40:60的結(jié)晶水:氯化鋅7.2g-8.0g加熱至熔融除水，在氮氣保護下，依次加入1,2-二氯乙烷、化合物3為3-溴-6-甲基-2-氰基吡啶5.5g、丙二酸單甲酯鉀鹽11g-13g和二異丙基乙胺1.5g-1.8g，攪拌回流12-16小時，待體系冷卻至室溫后加入6N鹽酸，再次回流1小時，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有機相后用無水硫酸鎂干燥，除去有機溶劑，純化，得到化合物4為3-(3-溴-6-甲基吡啶)-3-羰基丙酸甲酯；

d、將化合物4為3-(3-溴-6-甲基吡啶)-3-羰基丙酸甲酯1.0g溶解在無水乙醇中，冰浴中加入乙醇鈉0.6g-1.0g，攪拌的同時加入3-溴丙烯0.7ml-1.0ml，室溫過夜反應，除去有機溶劑，柱層析純化，得到化合物5為2-(3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酰基)-4-烯戊酸甲酯；

e、將化合物5為2-(3-溴-6-甲基吡啶-2-甲酰基)-4-烯戊酸甲酯1.0g溶解于二氧六環(huán)和水的混合溶液中，加入四三苯基膦鈀催化劑0.4g-0.8g、碳酸鈉1g-1.5g、異丙烯基硼酸頻哪醇酯0.71ml-1.0ml，攪拌加熱回流3-5小時，待體系冷卻至室溫后除去溶劑，柱層析純化，得到化合物6為2-(3-異丙烯基-6-甲基吡啶-2-甲酰基)-4-戊烯酸甲酯；

f、在氮氣保護下，將化合物6為2-(3-異丙烯基-6-甲基吡啶-2-甲酰基)-4-戊烯酸甲酯1.0g溶解于二氯甲烷溶液中，加入Grubbs二代催化劑0.3g-0.5g，加熱回流反應12-16小時，待體系冷卻至室溫，除去有機溶劑，柱層析，得到化合物7為2,5-二甲基-5-烯-9-氧代-環(huán)庚烷并[b]吡啶-8-甲酸甲酯；

g、在冰浴下，將化合物7為2,5-二甲基-5-烯-9-氧代-環(huán)庚烷并[b]吡啶-8-甲酸甲酯100mg溶解于無水甲醇中，加入硼氫化鈉15mg-30mg，自然升溫至室溫，反應3-5小時后，加水淬滅反應，除去溶劑，柱層析，純化得到化合物8為2,5-二甲基-5-烯-9-羥基-環(huán)庚烷并[b]吡啶-8-甲酸甲酯；

h、將化合物8為2,5-二甲基-5-烯-9-羥基-環(huán)庚烷并[b]吡啶-8-甲酸甲酯100mg溶于吡啶中，加熱至溫度60℃，再加入甲基磺酰氯45mg-60mg，反應3-5小時后，冷卻至室溫，加水淬滅反應，再用二氯甲烷萃取分出有機相，有機相用無水硫酸鎂干燥，柱層析純化，得到化合物9為2,5-二甲基-5,8-二烯-環(huán)庚烷并[b]吡啶-8-甲酸甲酯；

i、將化合物9為2,5-二甲基-5,8-二烯-環(huán)庚烷并[b]吡啶-8-甲酸甲酯50mg溶于無水甲醇中，冰浴下加入鈀碳催化劑15mg-20mg，通入氫氣，室溫攪拌過夜反應，除去溶劑，用薄層色譜層析方法分離純化，得到化合物10為(5-甲基-8-甲酸甲酯)-環(huán)庚烷并[b]吡啶-2-甲基；

j、將化合物10為(5-甲基-8-甲酸甲酯)-環(huán)庚烷并[b]吡啶-2-甲基50mg溶于干燥的四氫呋喃中，將體系至于溫度-10℃下，加入3-5倍的甲基鋰，反應1個小時后，加水淬滅反應，再用二氯甲烷萃取3次，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥后，過濾固體，濾液除去溶劑得到化合物11為{(5-甲基-8-(2-甲基1-丙醇))}-環(huán)庚烷并[b]吡啶-2-甲基；

k、將化合物11為{(5-甲基-8-(2-甲基1-丙醇))}-環(huán)庚烷并[b]吡啶-2-甲基用半制備型高效液相色譜法拆分，得到化合物12為依蘭香堿和化合物13為(5S,8S)-依蘭香堿。