[發明專利]一種靶向治療TNF-α相關疾病的人抗體制劑

在審

• 申請號: 201810142672.4
• 申請日: 2018-02-11
• 公開（公告）號: CN110151988A
• 公開（公告）日: 2019-08-23
• 發明（設計）人: 吳用;林鍵;裴樹軍;王盛武;莫文俊;李勝峰
• 申請（專利權）人: 百奧泰生物制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K47/26;A61K47/18;A61K47/10;A61P31/04;A61P37/02;A61P35/00;A61P37/06;A61P11/00;A61P1/00;A61P9/00;A61P19/02;A61P19/08
• 代理公司: 北京市萬慧達律師事務所 11111
• 代理人: 謝敏楠

本發明涉及一種靶向治療TNF?α相關疾病的人抗體制劑，主要為液體含水藥物制劑。所述液體含水藥物制劑可增強含重組人抗TNF?α單克隆抗體等TNF?α拮抗劑抗體藥物的穩定性，延長其在含水制劑中的保存周期。本發明的制劑在經過高溫40℃保存4周及光照4000lx試驗15天，至少5次循環凍融，室溫放置1個月后，2～8℃保存至少36個月，仍然保持穩定。本發明的制劑可用于皮下注射使用。

技術領域

本發明涉及一種靶向治療TNF-α相關疾病的抗體制劑，其主要為液體含水藥物制劑。

背景技術

類風濕關節炎(RA)是一種常見的關節炎，在人群中的發病率為0.3％～1％，如不及時治療，可導致骨破壞和關節功能障礙。在RA發病中有多種促炎性細胞因子參與，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素如IL-1,IL-6,IL-8等^[1]。因此，抑制促炎性細胞因子的產生或阻斷其作用，有望改善關節炎癥反應。近年來許多新研究開發的生物制劑可通過阻斷或下調炎性細胞因子的活性而達到控制病情的進展，如TNF抑制劑、抗IL-1抗體等，這些生物制劑的主要作用機制有：(1)針對細胞因子或其受體的單克隆抗體；(2)可溶性受體拮抗劑，即不包括跨膜成分和胞內功能區的細胞因子表面受體。該受體拮抗劑可與游離的細胞因子結合，抑制后者與細胞表面受體結合。可溶性受體拮抗劑的半衰期較短，可通過加入某些整合結構如IgG的Fc受體或聚乙烷基乙二醇(polyethylene glycol,PEG)而延長；(3)受體拮抗蛋白，為無生物活性的蛋白質，可與細胞因子競爭結合細胞表面的膜受體。受體拮抗蛋白必須結合90％以上細胞表面受體方認為有效。

目前認為，在諸多RA炎癥反應的細胞因子中，TNF-α(Tumor Necrosis Factorα，腫瘤壞死因子-α)是最重要的促炎性細胞因子之一，TNF-α在RA病變的持續發展、局部炎癥反應和組織損傷中均起著重要作用^[2]。RA中TNF-α和TNFR水平在血清、滑膜以及滑液中均顯著升高，特別是病情嚴重和活動期患者。RA患者血清中TNF-α水平與關節損傷評分、紅細胞沉降率(ESR)及貧血呈正相關。TNF-α還與RA患者體重減輕和疾病復發有關。TNF可作用于多種細胞，如促進巨噬細胞分泌炎性細胞因子和趨化因子，促進炎癥反應。TNF-α的主要作用是：(1)誘導內皮細胞表達黏附分子和血管內皮生長因子(VEGF)，促進白細胞與血管內皮黏附、滲透，導致局部的炎癥反應和血管VEGF生成；(2)作用于肝細胞，產生C反應蛋白(CRP)；(3)在類風濕關節炎中TNF-α可分別作用于破骨細胞、滑膜細胞和軟骨細胞，導致這些細胞的活化，產生金屬蛋白酶、膠原酶、基膜溶解酶(stromelysin)及前列腺素E2(PGE2)，進一步破壞軟骨引起骨侵蝕、關節炎癥和軟骨破壞；(4)TNF-α還可促使滑膜細胞、巨噬細胞、纖維母細胞和軟骨細胞產生IL-1,IL-8及TNF-α本身而加重組織損傷。因此，抑制TNF-α的作用對控制RA的病情和改善預后非常重要^[3]。

目前已被美國FDA批準的TNF-α抑制劑共有3種：可溶性受體拮抗劑-依那西普(Etanercept)，人鼠嵌合抗體-英夫利昔單抗(Infliximab)和人源化單抗。Etanercept是重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，由II型TNF受體(p75)與IgG1的Fc部分組成二聚體；Infliximab是針對TNF的特異性IgG1單克隆抗體(由人Ig穩定區和鼠Ig可變區組成的嵌合體)；人源化單抗也是特異性針對TNF的IgG1單克隆抗體(Ig的穩定區和可變區均為人源的)。TNF抑制劑的主要不良反應有注射部位反應、感染、腫瘤、淋巴增殖性疾病、神經脫髓鞘病變以及狼瘡樣綜合征^[4-5]。

眾所周知，藥物制劑必須考慮穩定性、施用方式、濃度等因素。這些因素會影響在制造、儲藏和遞送過程中，抗體的物理化學降解，進而影響對施用者的風險，因此穩定的抗體制劑是必須的。此外，某些抗體制劑需要高劑量施用，需要以較高的濃度配置，而高濃度的抗體制劑可能會伴隨抗體凝聚、可溶性降低、穩定性下降等負面作用。目前，制備高濃度抗體制劑仍然面臨巨大的挑戰。