[發(fā)明專利]一種大觀霉素衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810139657.4
• 申請日: 2018-02-11
• 公開（公告）號: CN108218886B
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杜樂;趙經(jīng)緯;賈愛瓊;汪令;李波;李直;馬曉黎
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)藥集團(tuán)總公司四川抗菌素工業(yè)研究所
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61P31/06
• 代理公司: 北京世譽(yù)鑫誠專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11368
• 代理人: 魏秀枝

本發(fā)明公開了一種新型大觀霉素衍生物及其制備方法和應(yīng)用。針對大觀霉素分子在抗結(jié)核桿菌效果較差等現(xiàn)有技術(shù)的不足，為提高對結(jié)核細(xì)胞的靶向性、增強(qiáng)藥物的溶解性和穩(wěn)定性、緩解藥物對正常細(xì)胞的毒性，本發(fā)明通過將具有良好的生物相容性與親和性的非天然氨基酸作為載體，通過大觀霉素的氨基保護(hù)、羰基還原、酰胺化、脫保護(hù)的制備方法將其引入到大觀霉素分子中，形成一類新型的大觀霉素衍生物。實(shí)驗(yàn)證明，該大觀霉素衍生物對結(jié)核桿菌的抗菌活性得到提高，并且抗結(jié)核作用時間得到延長。由于該類大觀霉素衍生物具有較優(yōu)的抗結(jié)核桿菌活性，因此其在抗結(jié)核藥物中具有較好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種大觀霉素衍生物及其制備方法和應(yīng)用，特別涉及一種以大觀霉素為母體，在A環(huán)上羰基的新取代基的大觀霉素衍生物。

背景技術(shù)

大觀霉素(spectinomycin)又稱奇放線菌素或壯觀菌素(actinospectacin)，是一種堿性水溶性抗生素。最初報(bào)道將它歸屬為氨基環(huán)醇類抗生素(aminocyclitol)，八十年代后重新劃分為氨基糖苷類抗生素(aminoglycoside)。這是一族由氨基環(huán)醇為主體和氨基糖類以苷鍵結(jié)合而成的抗生素。所以也有學(xué)者特別指出該類抗生素嚴(yán)格定義應(yīng)為氨基環(huán)醇-氨基糖苷類抗生素。中國藥典2000年版，英國藥典2000版和美國藥典24版均收錄了該藥物。1960年，美國Abbott實(shí)驗(yàn)室和Upjohn公司的Mason等人第一次從大觀鏈霉菌中提取出大觀霉素。大觀霉素肌注吸收快，難于腸道吸收，一般制成無菌懸浮注射劑。臨床使用采用大觀鹽的形式。最初為硫酸鹽，分子式為C₁₄H₂₄N₂O₇·H₂SO₄·4H₂O，七十年代研制出更適合于懸浮注射的溶解度更大的鹽酸鹽。鹽酸大觀霉素為米白色晶體，分子式C₁₄H₂₄N₂O₇·2HCl·5H₂O，分子量495.35。大觀霉素是一種廣譜抗生素，對革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌均有抗菌作用。臨床上它專用于治療奈瑟氏淋球菌(Neisseria gonorrhoeae)引起的感染，對于結(jié)核桿菌具有一定抗菌作用，但對其抗菌效果較差。

氨基酸是構(gòu)成生物體蛋白質(zhì)并同生命活動有關(guān)的最基本物質(zhì)。氨基酸衍生物已廣泛用作為抗菌素類藥物。炎癥細(xì)胞對某些氨基酸的需求量比正常細(xì)胞大，尤其是結(jié)核感染的細(xì)胞。通過特殊的氨基酸飲食或輸液配方，能達(dá)到改善機(jī)體營養(yǎng)狀況，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，抑制結(jié)核細(xì)胞生長，提高對疾病的抵抗能力。氨基酸作為生命的內(nèi)源物質(zhì)將其引入藥物分子，可促進(jìn)細(xì)胞對藥物的吸收，同時降低藥物的毒性，為尋求高效、低毒的抗結(jié)核藥物開辟途徑。

氨基酸包括蛋白氨基酸和非蛋白氨基酸，其中，非蛋白氨基酸是指除組成蛋白質(zhì)的20種常見天然氨基酸以外的含有氨基和羧基的化合物。非蛋白氨基酸多為基本氨基酸的類似物或取代衍生物，如甲基化、磷酸化、羥化、糖苷化、交聯(lián)等等。除此之外，還包括β,γ,δ氨基酸及D-氨基酸。非蛋白氨基酸多以游離態(tài)或小肽的形式存在于生物的各種細(xì)胞或組織。由于非蛋白氨基酸不是構(gòu)成機(jī)體的結(jié)構(gòu)物質(zhì)，不會像蛋白氨基酸，與生物體生長發(fā)育直接相關(guān)，而且由于它含量少、發(fā)現(xiàn)晚、很長一段時間被誤以為沒有什么生理功能。但是近二十幾年來，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)很多非蛋白氨基酸具有獨(dú)特的生物學(xué)功能和應(yīng)用價值。

非蛋白氨基酸可以作為：合成其它含氮物質(zhì)的前身，如激素、抗生素、生物堿、色素等；還可以作為組成細(xì)菌細(xì)胞壁的成分；還可參與儲能，起到生物物種的保護(hù)作用，充當(dāng)神經(jīng)遞；還參與跨膜離子通道的形成。

隨著對其構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)制的不斷研究，氨基酸類抗結(jié)核藥物在抗結(jié)核藥物中的具有廣闊的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

針對大觀霉素分子在抗結(jié)核桿菌效果較差等現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明通過將具有上述特點(diǎn)的非蛋白氨基酸作為載體，將其引入到大觀霉素分子中，提高對結(jié)核細(xì)胞的靶向性、增強(qiáng)藥物的溶解性和穩(wěn)定性、緩解藥物對正常細(xì)胞的毒性。