[發明專利]一種大觀霉素衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810139657.4
• 申請日: 2018-02-11
• 公開（公告）號: CN108218886B
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發明（設計）人: 杜樂;趙經緯;賈愛瓊;汪令;李波;李直;馬曉黎
• 申請（專利權）人: 中國醫藥集團總公司四川抗菌素工業研究所
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61P31/06
• 代理公司: 北京世譽鑫誠專利代理事務所(普通合伙) 11368
• 代理人: 魏秀枝

1.一種大觀霉素衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)大觀霉素的氨基保護；

(2)步驟(1)氨基保護產物的羰基還原：在有機溶劑中，加入步驟(1)所述的氨基保護產物與硝酸銨，所述氨基保護產物與硝酸銨的摩爾比為1:10～15，在酸催化下，室溫攪拌反應至澄清，將硼試劑分批加入反應體系中，所述氨基保護產物與硼試劑的摩爾比為1:0.5～1.5，20～40℃下，攪拌反應1～2h，經處理步驟得到羰基還原產物；其中，所述硼試劑為硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鋅、9-硼-雙環[3.3.1]壬烷二聚體、硼烷-吡啶、硼烷-甲基吡啶、硼烷-甲硫醚或硼烷-四氫呋喃中的任意一種或多種；

(3)酰胺化：在有機溶劑中，加入步驟(2)所述羰基還原產物和氨基保護的氨基酸，所述步驟(2)羰基還原產物和氨基保護的氨基酸的摩爾比為1:1～2，在縮合劑的催化下，反應1～48小時，得到酰胺化產物；

(4)酰胺化產物脫保護得到大觀霉素衍生物產物；

所述大觀霉素衍生物為如下化合物：

2.如權利要求1所述的大觀霉素衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)，在10～20℃條件下，將大觀霉素鹽酸鹽溶解于水中，反應體系pH為2～4，加入堿，將CbzCl加入有機溶液中攪拌均勻，隨后加入反應體系，在25～50℃條件下反應1～48h，所述大觀霉素鹽酸鹽與CbzCl的摩爾比為1:1～3，通過酸調節pH至6.5～7.5，經處理步驟獲得氨基保護產物。

3.如權利要求1所述的大觀霉素衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)，在酸性有機溶液中，加入步驟(3)所述酰胺化產物，在10～50℃下水解反應1～48h，經處理步驟得到大觀霉素衍生物。

4.如權利要求1所述的大觀霉素衍生物的制備方法，其特征在于，所述縮合劑為o-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯(HBTU)、N-N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)中的任意一種。

5.如權利要求2所述的大觀霉素衍生物的制備方法，其特征在于，所述堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、吡啶、一乙胺、二乙胺、三乙胺或N，N-二甲基苯胺中的任意一種。

6.如權利要求2所述的大觀霉素衍生物的制備方法，其特征在于，所述酸為有機酸或無機酸，所述有機酸為甲酸、乙酸、草酸、酒石酸、乳酸、枸櫞酸或苯甲酸中任意一種，所述無機酸為鹽酸、硫酸、硝酸或磷酸中的任意一種。

7.如權利要求2所述的大觀霉素衍生物的制備方法，其特征在于，所述酸的濃度范圍為1～6mol/L。