[發明專利]一種氣相色譜檢測樣品中丁二酸酐含量的方法

在審

• 申請號: 201810138210.5
• 申請日: 2018-02-10
• 公開（公告）號: CN108132316A
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發明（設計）人: 林金生;肖潭;王吉超;李丹;陳思強;黃天培;陳文斌;朱文泉;李敏
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司;浙江華海立誠藥業有限公司;浙江華海天誠藥業有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種氣相色譜分析N?羥基琥珀酰亞胺及溶劑四氫呋喃中丁二酸酐含量的方法，本發明所提供的方法專屬性強、耐用性好、靈敏度低、檢測線性范圍寬。

技術領域

本發明涉及化學分析領域，特別涉及氣相色譜檢測樣品中丁二酸酐含量的方法。

背景技術

賴諾普利(Lisinopril),是由默克公司研制的第三代血管緊張素酶抑制劑，其化學名為N-[N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-賴氨酰]-L-脯氨酸，結構式如下：

CN95111698.3報道了制備一種賴諾普利的方法(簡稱DCC工藝)，包括將N²-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N⁶-三氟乙酰-L－賴氨酸在四氫呋喃中，在N-羥基琥珀酰亞胺(簡稱NHS)和二環己基碳二亞胺的活化下，與L-脯氨酸縮合反應，水解去除三氟乙酰保護基得到賴諾普利，合成路線如下所示：

上述方法反應溫和，操作簡單，副反應相對較少，是目前賴諾普利大工業化生產的主流工藝。我們對上述工藝進行研究時發現，正常工藝條件下很容易產生一個未知雜質，在部分異常批次粗品中其含量甚至可達0.4％左右，并且在粗品及成品結晶工序雜質去除效果很差。

通入深入調查，本發明人發現當在原料N-羥基琥珀酰亞胺和/或溶劑四氫呋喃中含有丁二酸酐雜質時，該雜質的含量會異常地升高，這說明NHS及四氫呋喃中含有的丁二酸酐雜質是導致上述賴諾普利雜質異常升高的根本原因。

發明內容

本發明的目的是提供一種快速高效的檢測N-羥基琥珀酰亞胺及四氫呋喃中丁二酸酐的含量的方法。

本發明提供了一種氣相色譜法檢測樣品中丁二酸酐含量的方法：

當所述樣品為N-羥基琥珀酰亞胺時，進樣前用合適的溶劑溶解；

當所述樣品為四氫呋喃時，可直接進樣檢測或者在進樣前與其它合適的溶劑混合；

其中色譜條件如下：

分析柱：氣相色譜柱，固定相組成為聚硅氧烷聚合物、氰丙基苯基二甲基聚硅氧烷共聚物、氰丙基二甲基聚硅氧烷共聚物、三氟丙基二甲基聚硅氧烷共聚物、苯基二甲基聚硅氧烷共聚物、二丙基苯二甲基聚硅氧烷共聚物及二苯基二甲基聚硅氧烷共聚物；

載氣選自氮氣或氦氣；

柱溫：80～350℃；

分流比：1:1～50:1；

進樣口溫度：140～300℃；

檢測器選自氫離子火焰檢測器(FID)或熱導檢測檢測器(TCD)。

所述的氣相色譜柱固定相組成進一步優選為14％氰丙基苯基-86％二甲基聚硅氧烷共聚物、35％苯基-65％二甲基聚硅氧烷共聚物、5％苯基-95％二甲基聚硅氧烷共聚物、及5％氰丙基-95％二甲基聚硅氧烷共聚物。

所述溶解N-羥基琥珀酰亞胺或與四氫呋喃混合所用的溶劑優選為水、極性有機溶劑或它們的混合物，所述極性有機溶劑進一步選自二甲亞砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、甲醇或乙醇。

當所述樣品為N-羥基琥珀酰亞胺時，檢測方法包括如下步驟：將N-羥基琥珀酰亞胺用溶劑溶解并定容，配制成1mL體積中含N-羥基琥珀酰亞胺1～500mg的溶液；進樣檢測，記錄譜圖，完成N-羥基琥珀酰亞胺中丁二酸酐含量的分析。

本發明開發的N-羥基琥珀酰亞胺及溶劑四氫呋喃中丁二酸酐含量的色譜分析方法，分離效果好，操作簡單，并且方法靈敏度高，線性范圍寬，可以快速有效地檢測賴諾普利原料N-羥基琥珀酰亞胺或溶劑四氫呋喃中丁二酸酐含量。