[發(fā)明專利]一種氟維司群制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810135074.4
• 申請日: 2018-02-09
• 公開（公告）號: CN110128497A
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發(fā)明（設計）人: 張貴民;程磊;提文利
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07J31/00
• 分類號: C07J31/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了一種氟維司群新的合成方法，反應條件溫和，路線簡單，各反應中間體收率和純度較高，不需要柱層析，經(jīng)過重結晶就可以得到高純度的氟維司群，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明具體技術方案為：在溶劑中，式Ⅰ化合物與試劑進行鹵代反應生成式Ⅱ化合物，式Ⅱ化合物與硫脲在溶劑中回流反應生成式Ⅲ化合物；在堿液和有機溶劑中式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物經(jīng)過親核取代反應，水解反應生成式Ⅴ化合物；在溶劑中，式Ⅴ化合物經(jīng)過醋酸雙氧水氧化體系，氧化成氟維司群。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物化學合成領域，具體涉及一種氟維司群制備方法。

背景技術

氟維司群，分子式為C₃₂H₄₇F₅O₃S，化學名為7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞硫酰基)壬基]雌淄-1,3,5(10)-三烯-3,17-β-二醇，結構式如下：

專利US4659516描述了氟維司群的制備方法，所用原料五氟戊硫醇的氣味令人作嘔，且起始原料比較昂貴不易購買，所得產(chǎn)品的純度和收率不高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，該工藝的合成路線如下：

專利WO2003031399描述了氟維司群的制備方法，此路線方法反應條件苛刻，涉及氫化反應，放大操作不安全，收率和質量都不高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，該工藝的合成路線如下：

專利US20060030552描述了氟維司群的制備方法，該路線原料簡單易得，反應條件溫和，反應步驟簡單，但是極容易產(chǎn)生雙硫雜質且必須經(jīng)過柱層析才能得到合格的氟維司群產(chǎn)品，該工藝的合成路線如下：

綜上，現(xiàn)有技術存在原料氣味重、價格貴、反應條件苛刻，難以放大生產(chǎn)，雜質多，收率和純度低等缺點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明在現(xiàn)有技術基礎上進行優(yōu)化和改進，提供了一種新的氟維司群合成方法，反應原料均是已經(jīng)商業(yè)化的產(chǎn)品，反應條件溫和，路線簡單，各反應中間體收率和純度較高，不需要柱層析，經(jīng)過多次重結晶就可以得到高純度的氟維司群，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明具體技術方案為：

在溶劑中，式Ⅰ與試劑進行鹵代反應生成式Ⅱ，式Ⅱ與硫脲在溶劑中回流反應生成式Ⅲ：

在堿液和有機溶劑中式Ⅲ和式Ⅳ經(jīng)過親核取代反應，水解反應生成式Ⅴ：

在溶劑中，式Ⅴ經(jīng)過醋酸雙氧水氧化體系，氧化成氟維司群：

優(yōu)選地，步驟1)所述式Ⅱ制備所用試劑選自氯化亞砜或三氯氧磷，R為Cl。

優(yōu)選地，步驟1)式Ⅱ制備所述的溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、DMF、乙腈、甲醇和乙醇中的一種或幾種，較優(yōu)選擇乙酸乙酯和二氯甲烷中的一種或兩種。

優(yōu)選地，步驟1)式Ⅲ制備中所述的溶劑選自DMF、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇和水中的一種或幾種，較優(yōu)選擇異丙醇和乙醇中的一種或兩種。

優(yōu)選地，步驟1)制備式Ⅲ過程中還包括重結晶步驟，重結晶具體方法為：反應完畢的料液減壓濃縮至60℃無餾分，向反應瓶中加入重結晶溶劑攪拌30分鐘，降溫至0～10℃，攪拌120分鐘，抽濾，60℃減壓烘干。

優(yōu)選地，步驟1)制備式Ⅲ的重結晶溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、甲苯、環(huán)己烷和正庚烷中的一種或幾種，較優(yōu)選擇二氯甲烷、甲苯和乙酸乙酯中的一種或幾種。

優(yōu)選地，步驟2)親和取代反應所用有機溶劑為DMF，堿液為50％氫氧化鉀溶液。