[發(fā)明專(zhuān)利]培美曲塞纈氨酸鹽

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810133986.8
• 申請(qǐng)日: 2018-02-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110128427A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-08-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張貴民;臧超;許建國(guó)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 魯南制藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D487/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體公開(kāi)了一種培美曲塞纈氨酸鹽，并公開(kāi)了培美曲塞纈氨酸鹽的制備方法及用途。通過(guò)本發(fā)明的技術(shù)方案制備得到的培美曲塞纈氨酸鹽收率高，純度高；相比于現(xiàn)有技術(shù)的其他鹽型具有更高的穩(wěn)定性，便于儲(chǔ)存。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種培美曲塞纈氨酸鹽。

背景技術(shù)

培美曲塞是一種葉酸拮抗劑，是世界上第一個(gè)也是目前唯一的治療惡性胸膜間皮瘤的藥物。目前，有關(guān)培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌的研究已經(jīng)取得了一定的研究進(jìn)展，研究結(jié)果表明，培美曲塞極有可能成為治療NSCLC的一線用藥。

目前，培美曲塞的主要?jiǎng)┬褪嵌c鹽，美國(guó)專(zhuān)利US5344932公開(kāi)了培美曲塞及其藥用鹽的化合物專(zhuān)利，有關(guān)培美曲塞二鈉鹽的制備方法也在美國(guó)專(zhuān)利US6013828中公開(kāi)。但是用于藥物制劑中的培美曲塞二鈉鹽穩(wěn)定性較差，其在制備、儲(chǔ)存和使用中會(huì)通過(guò)氧化和水解兩個(gè)途徑產(chǎn)生雜質(zhì)，因此尋找更穩(wěn)定的培美曲塞鹽型的研究一直在進(jìn)行。

專(zhuān)利CN1552713A公開(kāi)了培美曲塞的鎂鹽、鈣鹽、葡甲胺及胺基葡萄糖鹽；專(zhuān)利CN101033227A公開(kāi)了一種培美曲塞與乙二胺反應(yīng)得到培美曲塞乙二胺鹽化合物的方法；專(zhuān)利CN100364993C公開(kāi)了一種培美曲塞胺鹽化合物；專(zhuān)利104098573A公開(kāi)了一種培美曲塞有機(jī)鹽化合物；CN101691371公開(kāi)了培美曲塞的硫脲鹽。以上鹽型中葡甲胺、胺基葡萄糖鹽極易吸濕，保存不便；乙二胺鹽毒性較大。因此很有必要提供一種更好的培美曲塞鹽型。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種培美曲塞纈氨酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明的另一目的在于提供一種培美曲塞纈氨酸鹽的制備方法，培美曲塞在溶劑中與纈氨酸反應(yīng)生成培美曲塞纈氨酸鹽。

優(yōu)選地，反應(yīng)溶劑選自水、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙腈和乙酸乙酯中的一種或幾種；優(yōu)選乙醇；反應(yīng)溫度為40～70℃，優(yōu)選55～65℃；所述培美曲塞與溶劑的質(zhì)量體積比為1:10～50，其中，質(zhì)量以g計(jì)，體積以ml計(jì)；所述培美曲塞與纈氨酸的摩爾比為1:2～5，優(yōu)選1:2.4。

本發(fā)明不限定纈氨酸的類(lèi)型，可以是L-纈氨酸，也可以是D-纈氨酸或者DL-纈氨酸。

本發(fā)明的另一目的在于提供了將培美曲塞纈氨酸鹽在制備治療各種癌癥藥物中的應(yīng)用。如在肺癌、間皮瘤、腸癌、胰腺癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌等疾病的應(yīng)用。

本發(fā)明不限制培美曲塞的來(lái)源，可通過(guò)US4996206和US5028608等方法制備。

本發(fā)明所得的的培美曲塞纈氨酸鹽合成方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，所用溶劑均為常用溶劑，成本低廉，很適合于工業(yè)化生產(chǎn)。另外本發(fā)明所得到的培美曲塞纈氨酸鹽穩(wěn)定性好，避免了儲(chǔ)存過(guò)程中出現(xiàn)新的雜質(zhì)。

具體實(shí)施方式

為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面通過(guò)具體實(shí)施例來(lái)闡述本發(fā)明，實(shí)施例僅用于例證的目的，不用于限制本發(fā)明。

實(shí)施例1

將培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反應(yīng)釜中，加入2135ml純化水，加熱至70℃，攪拌均勻，保溫70℃，往反應(yīng)釜中滴加纈氨酸(58.6g，0.5mol)的水溶液，滴畢繼續(xù)攪拌1h，降溫至室溫，加入1000ml乙醇，析晶2h，離心甩濾，45～55℃，真空度為-0.080～-0.100Mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞纈氨酸鹽，摩爾收率97.6％，HPLC純度99.79％。

實(shí)施例2