[發(fā)明專利]一種枸櫞酸莫沙必利中間體及用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810133972.6
• 申請日: 2018-02-09
• 公開（公告）號: CN108341788A
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張貴民;臧超;公艷艷
• 申請（專利權(quán)）人: 魯南制藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號: C07D265/30
• 分類號: C07D265/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)合成領(lǐng)域，提供了一種枸櫞酸莫沙必利中間體Ⅳ4?(4?氟芐基)?2?氨甲基嗎啉鹽及枸櫞酸莫沙必利的制備方法。以2?(4?氟苯甲氨基)乙醇和N?(2，3?環(huán)氧丙基)鄰苯二甲酰亞胺為原料，通過酸處理得中間體Ⅳ4?(4?氟芐基)?2?氨甲基嗎啉鹽。然后以中間體Ⅳ和中間體Ⅴ2?乙氧基?4?乙酰氨基?5?氯苯甲酸乙酯化合物為原料，以二氯甲烷為溶劑，以EDCl和DMAP為催化劑，生成莫沙必利鹽，然后與枸櫞酸水溶液反應(yīng)，生成枸櫞酸莫沙必利。本發(fā)明產(chǎn)物收率高，原料易得，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及了一種合成枸櫞酸莫沙必利的重要中間體4-(4-氟芐基)-2-氨甲基嗎啉鹽以及枸櫞酸莫沙必利的制備方法。

背景技術(shù)

枸櫞酸莫沙必利為選擇性5-羥色胺4(5-HT4)受體激動劑，通過興奮胃腸道膽堿中間神經(jīng)元及肌間神經(jīng)的5-HT4受體，促進(jìn)乙酰膽堿的釋放，從而增強(qiáng)胃腸道運(yùn)動，改善功能性消化不良病人的胃腸道癥狀，不影響胃酸的分泌。枸櫞酸莫沙必利作為沒有多巴胺受體拮抗作用的胃動力藥，具有受體選擇性強(qiáng)、藥動學(xué)性好、劑量小、安全、高效等優(yōu)點(diǎn)。由于其臨床療效好，副作用低在國內(nèi)外得到了廣泛的應(yīng)用，為患者解除病痛、恢復(fù)健康提供了選擇和幫助。

現(xiàn)行枸櫞酸莫沙必利純度低于99.9％，其純度的高低由合成工藝及其中間體的純度決定。而目前枸櫞酸莫沙必利原料合成工藝不足首先表現(xiàn)在4-(4-氟芐基)-2-氨甲基嗎啉(式(Ⅰ))的合成收率較低，純度低，穩(wěn)定性差，色澤差，為深棕色油狀液體。

經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，最終成品枸櫞酸莫沙必利的純度主要受中間體式(Ⅰ)純度的影響，從而影響了枸櫞酸莫沙必利的推廣和使用。除此，在合成枸櫞酸莫沙必利過程中，2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸(式(Ⅱ))中的-NH₂易于枸櫞酸發(fā)生酰胺化反應(yīng)，生成雜質(zhì)(Ⅲ)，導(dǎo)致最終產(chǎn)品的純度下降。因此，提高中間體(Ⅰ)的純度以及保護(hù)好中間體(Ⅱ)中的-NH₂是提高枸櫞酸莫沙必利質(zhì)量的關(guān)鍵所在。

專利WO2011107903A1中經(jīng)過改進(jìn)莫沙必利成鹽工藝，使最終產(chǎn)品枸櫞酸莫沙必利的純度≥99.9％。我們嚴(yán)格按照WO2011107903A1所述工藝進(jìn)行操作，最終產(chǎn)品枸櫞酸莫沙必利的純度只有97.32％。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為解決枸櫞酸莫沙必利純度低的問題，提供了一種枸櫞酸莫沙必利的重要中間體4-(4-氟芐基)-2-氨甲基嗎啉鹽以及枸櫞酸莫沙必利的新的制備方法。

本發(fā)明一方面提供了一種枸櫞酸莫沙必利中間體Ⅳ，化學(xué)名稱為：4-(4-氟芐基)-2-氨甲基嗎啉鹽，結(jié)構(gòu)如下：

本發(fā)明還公開了中間體Ⅳ的制備方法，包括以下步驟：

將2-(4-氟苯甲氨基)乙醇和N-(2，3-環(huán)氧丙基)鄰苯二甲酰亞胺加入到反應(yīng)釜中，加熱至70-80℃，保溫反應(yīng)3h，然后控溫70-90℃加入濃硫酸，125-145℃下保溫反應(yīng)2.5h，轉(zhuǎn)至冷水中，氫氧化鈉中和，氯仿萃取，干燥有機(jī)相，濃縮氯仿，殘液用乙醇加熱溶解，滴加酸攪拌反應(yīng)，降溫析晶，過濾，得白色固體中間體Ⅳ4-(4-氟芐基)-2-氨甲基嗎啉鹽。

優(yōu)選地，2-(4-氟苯甲氨基)乙醇和N-(2，3-環(huán)氧丙基)鄰苯二甲酰亞胺的摩爾比為：1:0.5-0.8。

優(yōu)選地，滴加酸步驟所述酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、枸櫞酸中的一種，更優(yōu)選的，所述酸為鹽酸。

優(yōu)選地，2-(4-氟苯甲氨基)乙醇與濃硫酸的摩爾比為1:5-6。

其中，2-(4-氟苯甲氨基)乙醇的制備包括如下步驟：