[發明專利]一種枸櫞酸莫沙必利中間體及用途

在審

• 申請號: 201810133972.6
• 申請日: 2018-02-09
• 公開（公告）號: CN108341788A
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發明（設計）人: 張貴民;臧超;公艷艷
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D265/30
• 分類號: C07D265/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種枸櫞酸莫沙必利中間體Ⅳ，化學名稱為：4-(4-氟芐基)-2-氨甲基嗎啉鹽，結構如下：

2.一種權利要求1所述中間體Ⅳ的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

將2-(4-氟苯甲氨基)乙醇和N-(2，3-環氧丙基)鄰苯二甲酰亞胺加入到反應釜中，加熱至70-80℃，保溫反應3h，然后控溫70-90℃加入濃硫酸，125-145℃下保溫反應2.5h，轉至冷水中，氫氧化鈉中和，氯仿萃取，干燥有機相，濃縮氯仿，殘液用乙醇加熱溶解，滴加酸攪拌反應，降溫析晶，過濾，得白色固體即為中間體Ⅳ4-(4-氟芐基)-2-氨甲基嗎啉鹽。

3.根據權利要求2所述的中間體Ⅳ的制備方法，其特征在于，2-(4-氟苯甲氨基)乙醇和N-(2，3-環氧丙基)鄰苯二甲酰亞胺的摩爾比為1:0.5-0.8。

4.根據權利要求2所述的中間體Ⅳ的制備方法，其特征在于，滴加酸步驟所述酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、枸櫞酸中的一種，優選的是，滴加酸步驟所述酸為鹽酸。

5.根據權利要求2所述的中間體Ⅳ的制備方法，其特征在于，2-(4-氟苯甲氨基)乙醇與濃硫酸的摩爾比為1:5-6。

6.如權利要求1所述的中間體式Ⅳ用于制備枸櫞酸莫沙必利的用途。

7.一種制備枸櫞酸莫沙必利的方法，其特征在于，將中間體Ⅴ2-乙氧基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸乙酯、催化劑投入盛有二氯甲烷的反應瓶中，保溫反應1h，降溫至-10～-5℃，加入三乙胺，滴畢，加入中間體Ⅳ4-(4-氟芐基)-2-氨甲基嗎啉鹽酸鹽，攪拌反應，處理得白色固體4-乙酰胺基-5-氯-2-乙氧基-n-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺，然后與枸櫞酸水溶液反應，生成枸櫞酸莫沙必利。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，中間體Ⅳ和中間體Ⅴ的摩爾比為1:0.5-0.7。

9.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的催化劑為EDCl和DMAF的組合，其中，EDCl和DMAF的摩爾比為1:1。

10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑的用量為中間體Ⅳ和催化劑的摩爾比為1:1.2-1.6。