[發明專利]一種苯甲酸利扎曲普坦中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201810132793.0
• 申請日: 2018-02-09
• 公開（公告）號: CN108129405A
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發明（設計）人: 陳泳;陳天怡;洪虹
• 申請（專利權）人: 紹興新東澤化工有限公司
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08;A61K31/4196;A61P25/06
• 代理公司: 紹興市越興專利事務所(普通合伙) 33220
• 代理人: 蔣衛東

本發明涉及一種苯甲酸利扎曲普坦中間體的制備方法。本發明的一種苯甲酸利扎曲普坦中間體的制備方法，包括以下步驟：（1）在攪拌條件下，加入溶劑，堿性催化劑，聚乙二醇，（1H）?1,2,4?三唑，混合均勻，得到溶液；（2）在高速攪拌條件下，在步驟（1）所得的溶液中加入對硝基芐鹵在一定溫度下反應得到1?（4?硝基苯基）甲基?1,2,4?三唑。本發明的一種苯甲酸利扎曲普坦中間體的制備方法在溶劑中加入一種一定量的聚乙二醇能促進反應進程，并大幅度提高產品收率，從而達到本發明較高收率，較高效率，低成本的目的。

技術領域：

本發明涉及一種苯甲酸利扎曲普坦中間體的制備方法。

背景技術：

苯甲酸利扎曲普坦用于成人有或無先兆的偏頭痛發作的急性治療。對克隆人5—HT1B和5—HT1D具有高度親和力，對其他5—HT1和5—HT7受體親和力較低，對5—HT2、5—HT3、腎上腺素、DA、組胺、膽堿或BZ受體無明顯活性。利扎曲普坦激動偏頭痛發作時擴張的腦外、顱內血管以及三叉神經末梢上5—HT1B/1D，導致顱內血管收縮，抑制三叉神經疼痛通路中神經肽的釋放和傳遞，而發揮其治療偏頭痛作用。

已經有多種制備苯甲酸利扎曲普坦的方法。方法差異主要在于合成吲哚雜環中的吡咯環過程的不同，主要有：方法一，中間體1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑經過氫化再碘取代最后與1-(三乙基甲硅烷基)-4-(三乙基甲硅烷基氧基)-1-丁炔反應得到相應的吡咯環；方法二，中間體1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑經過氫化再用鹽酸、硝酸鈉重氮化再還原得到相應的肼鹽，最后與4-（N，N-二甲氧基）-1,1-二甲氧基丁烷反應得到相應的吡咯環。上述路線均以使用了中間體1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑，所以制備中間體1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑也非常重要。

目前制備1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑主要有專利EP0497512A2，EP0778275A1，US5298520，US5451588，US5451588，US5602162，US5602163中Raymond baker等所述的將對硝基溴芐和（1H）-1,2,4-三唑以DMF為溶劑室溫下反應得到，收率52%；還有J.org.chem,1989,54,731中描述的以對硝基溴芐和4-氨基-1,2,4-三唑反應，經過脫氨基化得到。上述方法收率均較低。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種苯甲酸利扎曲普坦中間體的制備方法，本發明具有收率高，成本低的特定。具體方案如下：

一種苯甲酸利扎曲普坦中間體的制備方法，包括以下步驟：

（1）在攪拌條件下，加入溶劑，堿性催化劑，聚乙二醇和（1H）-1,2,4-三唑，混合均勻，得到溶液；

（2）在高速攪拌條件下，在步驟（1）所得的溶液中加入對硝基芐鹵在一定溫度下反應，反應結束，過濾除去固體，濾液減壓，殘余物加入水，加熱，攪拌回流0.5-2小時，自然冷卻，過濾，得到1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑。

所述步驟（1）中的溶劑為C1-C6直鏈或支鏈的醇、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種混合物。

所述步驟（2）中的一定溫度為0-100℃。

所述步驟（1）中的堿性催化劑為無水碳酸鈉，無水碳酸鉀或鈉氫中的一種或多種混合物。

所述步驟（1）中的聚乙二醇為平均分子量1000以下的聚乙二醇。

所述步驟（2）中的對硝基芐鹵為對硝基芐氯或對硝基芐溴一種或兩種混合物。

所述步驟（1）中的溶劑，堿性催化劑，（1H）-1,2,4-三唑和聚乙二醇的質量比為40-80:10-20:10-12：1-3。

所述步驟（2）中的溶液和對硝基芐鹵的質量比為61-115:9-12。