[發明專利]具有抗腫瘤活性的吡唑并[1,5-a]吡啶類藥物分子及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810131556.2
• 申請日: 2018-02-09
• 公開（公告）號: CN108148068B
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發明（設計）人: 侯茜茜;單遠;秦定坤;李起華;陳昊;毛龍飛
• 申請（專利權）人: 河南科技大學第一附屬醫院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 新鄉市平原智匯知識產權代理事務所(普通合伙) 41139
• 代理人: 路寬

本發明公開了一種具有抗腫瘤活性的吡唑并[1,5?a]吡啶類藥物分子及其制備方法和應用，屬于醫藥合成技術領域。本發明的技術方案要點為：具有抗腫瘤活性的吡唑并[1,5?a]吡啶類藥物分子，具有如下分子結構：其中R₁為O或S，R₂為本發明還具體公開了該具有抗腫瘤活性的吡唑并[1,5?a]吡啶類藥物分子的制備方法及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明合成工藝簡單且成本低廉，目標產物分子結構新穎且抗腫瘤效果顯著。

技術領域

本發明屬于醫藥合成技術領域，具體涉及一種具有抗腫瘤活性的吡唑并[1,5-a]吡啶類藥物分子及其制備方法和應用。

背景技術

含氮雜環化合物因其具有良好的生物活性而在醫藥和農藥等人類健康和農業生產中發揮著重要的作用。吡唑和吡啶就是兩種重要的含氮雜環化合物，吡唑擁有多種生理作用，包括止痛、抗發炎、退燒、抗心律失常、鎮靜、松弛肌肉、精神興奮、抗痙攣、一元胺氧化酶抑制劑、抗糖尿病和抗菌。吡唑可作為某些醫藥、農藥的中間體，在醫藥、農藥的研究開發中占有十分重要的地位。吡唑類化合物因其作用譜廣、藥效強烈等特點而受到越來越多的關注。在醫藥應用上吡唑類化合物對許多的疾病具有較好的療效；在農藥應用上吡唑類化合物具有殺蟲、殺菌和除草活性，并且表現出高效、低毒和結構多樣性。因此，吡唑類藥物化合物具有廣闊的研究和開發前景。

吡啶是一種新型多功能的含氮雜環化合物，具有廣泛的生物學功能，在醫學上用作心血管疾病的防治保健藥物，有治療脂肪肝、中毒性肝炎、抗衰老、防早熟等作用。二氫吡啶最初由前蘇聯科學家合成并應用，因其具有天然抗氧化劑VE的某些作用，最早在20世紀30年代，主要用作動植物油的抗氧化劑，70年代，前蘇聯拉脫維亞專家們發現其具有促進畜禽生長作用以來，世界各國相繼展開了相關研究，并發現二氫吡啶有促進畜禽生長、改善畜禽產品品質、提高畜禽繁殖性能及防病等功能。二氫吡啶類衍生物其中一個重要的研究熱點是作為鈣拮抗劑，二氫吡啶類鈣拮抗劑可阻滯Ca²⁺進入細胞內，降低細胞內Ca²⁺的濃度，抑制Ca²⁺調節的細胞功能產生心臟負性肌力、負性頻率、負性傳導、平滑肌松弛的抑制作用。在多年的臨床應用中，人們逐漸發現二氫吡啶類Ca²⁺拮抗劑不僅可以治療高血壓和心絞痛，還有抗動脈粥樣硬化和心血管保護等功能，其作用機制不僅是抑制鈣內流，還與NO及抗氧化等有關。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供了一種分子結構新穎且抗腫瘤效果顯著的具有抗腫瘤活性的吡唑并[1,5-a]吡啶類藥物分子及其制備方法，該吡唑并[1,5-a]吡啶類藥物分子可用于制備抗腫瘤藥物。

本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，具有抗腫瘤活性的吡唑并[1,5-a]吡啶類藥物分子，其特征在于該吡唑并[1,5-a]吡啶類藥物分子具有如下分子結構：

其中R₁為O或S，R₂為

本發明所述的具有抗腫瘤活性的吡唑并[1,5-a]吡啶類藥物分子的制備方法，其特征在于具體步驟為：

(1)在惰性氣體保護下，把5-氯吡唑并[1,5]吡啶加入到1,4-二氧六環中，再加入去離子水、硼酸化合物和鉀鹽，該硼酸化合物為2-噻吩硼酸或2-呋喃硼酸，鉀鹽為磷酸鉀或碳酸鉀，用氮氣置換反應體系中的氣體，再加入催化劑，該催化劑為Pd(OAc)₂、Pd(dppf)Cl₂或鈀碳酸鈣，繼續用氮氣置換反應體系中的氣體，加熱至90℃進行反應直至原料反應完全，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯萃取反應液，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，再用無水硫酸鎂干燥，濃縮后經柱層析分離提純得到化合物