[發明專利]具有抗腫瘤活性的吡唑并[1,5-a]吡啶類藥物分子及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810131556.2
• 申請日: 2018-02-09
• 公開（公告）號: CN108148068B
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發明（設計）人: 侯茜茜;單遠;秦定坤;李起華;陳昊;毛龍飛
• 申請（專利權）人: 河南科技大學第一附屬醫院
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 新鄉市平原智匯知識產權代理事務所(普通合伙) 41139
• 代理人: 路寬

1.具有抗腫瘤活性的吡唑并[1 ,5-a]吡啶類藥物分子，其特征在于該吡唑并[1 ,5-a]吡啶類藥物分子具有如下分子結構：

。

2.一種權利要求1所述的具有抗腫瘤活性的吡唑并[1 ,5-a]吡啶類藥物分子的制備方法，其特征在于具體步驟為：(1)在惰性氣體保護下，把5-氯吡唑并[1 ,5]吡啶加入到1 ,4-二氧六環中，再加入去離子水、硼酸化合物和鉀鹽，該硼酸化合物為2-噻吩硼酸，鉀鹽為磷酸鉀或碳酸鉀，用氮氣置換反應體系中的氣體，再加入催化劑，該催化劑為Pd(OAc)₂、Pd(dppf)Cl₂或鈀碳酸鈣，繼續用氮氣置換反應體系中的氣體，加熱至90℃進行反應直至原料反應完全，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯萃取反應液，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，再用無水硫酸鎂干燥，濃縮后經柱層析分離提純得到化合物；

(2)在四口瓶中，把化合物加入到氯仿中升溫至40℃，分批加入NBS，加完后于40℃保溫反應1h，然后升溫至55～60℃反應至原料反應完全后，冷卻至室溫，反應液中有NBS反應后所產生的固體，過濾反應液，濾液經飽和氯化鈉溶液洗至中性，濃縮得到化合物；

(3)在惰性氣體保護下，把化合物和二甲基亞砜加入到反應瓶中，再加入聯硼酸頻那醇酯和醋酸鉀，通入氮氣置換反應體系氣體多次后加入催化劑鈀碳酸鈣，再次通入氮氣置換反應體系氣體多次后加熱至100℃進行反應直至原料反應完全，反應體系冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，攪拌均勻后用飽和氯化鈉溶液洗滌反應液多次，再用無水硫酸鎂干燥有機相，濃縮后經柱層析分離提純得到化合物；

(4)在氮氣保護下，把2 ,6-二氯-4-甲酸甲酯基吡啶、溶劑和3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽加入到反應瓶中，該溶劑為N-甲基吡咯烷酮或N ,N-二甲基甲酰胺，在室溫條件下反應直至原料反應完全，加入乙酸乙酯，攪拌均勻后用飽和氯化鈉溶液洗滌反應液，直至有機相中不含有N-甲基吡咯烷酮，分離有機相，用無水硫酸鈉干燥后加入甲基叔丁基醚，置于冷卻條件下進行攪拌打漿，抽濾烘干得到2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷基)吡啶；

(5)在氮氣保護下，把化合物加入到1 ,4-二氧六環和去離子水中，再加入2-氯-4-甲酸甲酯基-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷基)吡啶和磷酸鉀，通入氮氣置換反應體系氣體三次后加入催化劑Pd(dppf)Cl₂，再次通入氮氣置換反應體系氣體三次后加熱至90℃進行反應直至原料反應完全，反應溫度冷卻至室溫后加入乙酸乙酯萃取反應液多次，合并有機相后經飽和氯化鈉溶液洗滌再用無水硫酸鈉干燥后濃縮，經柱層析分離提純得到化合物；

(6)在氮氣保護下，把化合物加入到四氫呋喃、甲醇和去離子水的混合溶液中，再加入氫氧化鋰，升溫至20～50℃進行反應直至原料反應完全，把反應液冷卻至室溫，過濾反應液后真空濃縮，再加入二氯乙烷，在0℃條件下攪拌打漿，抽濾烘干得到化合物；

(7)在氮氣保護下，把化合物加入到四氫呋喃中，再加入胺類化合物，攪拌均勻后再加入HATU和DIEA，加熱至回流反應直至原料反應完全，再加入乙酸乙酯，攪拌后用飽和氯化鈉溶液洗滌反應液多次，分出有機相后用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經柱層析分離提純得到目標產物。

3.根據權利要求2所述的具有抗腫瘤活性的吡唑并[1 ,5-a]吡啶類藥物分子的制備方法，其特征在于：步驟(1)中所述5-氯吡唑并[1,5]吡啶與鉀鹽的投料摩爾比為1:1～3；所述5-氯吡唑并[1,5]吡啶與催化劑的投料質量比為100:2。

4.根據權利要求2所述的具有抗腫瘤活性的吡唑并[1 ,5-a]吡啶類藥物分子的制備方法，其特征在于：步驟(3)中所述化合物與聯硼酸頻那醇酯的投料摩爾比為1:1～2；所述化合物與醋酸鉀的投料摩爾比為1:1～3。

5.根據權利要求2所述的具有抗腫瘤活性的吡唑并[1 ,5-a]吡啶類藥物分子的制備方法，其特征在于：步驟(4)中所述2 ,6-二氯-4-甲酸甲酯基吡啶與溶劑的投料質量比為1:5～15。

6.權利要求1所述的具有抗腫瘤活性的吡唑并[1 ,5-a]吡啶類藥物分子在制備抗乳腺癌或肝癌藥物中的應用。