[發明專利]一種艾樂替尼關鍵中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201810131427.3
• 申請日: 2018-02-08
• 公開（公告）號: CN108178743A
• 公開（公告）日: 2018-06-19
• 發明（設計）人: 吳學平;嚴東洋
• 申請（專利權）人: 安慶奇創藥業有限公司
• 主分類號: C07D209/80
• 分類號: C07D209/80
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

本發明公開了一種艾樂替尼關鍵中間體的制備方法，包括以下步驟：(1)將化合物c與水合肼進行反應，得化合物d；(2)將化合物d和3?溴苯甲腈進行環合反應，生成化合物e；(3)將化合物e依次經酸化反應、F?C酰基化環合反應，得到化合物f，即為艾樂替尼關鍵中間體。本發明提供的方法使用的起始原料廉價易得，合成路線較短，操作簡便，成本較低，符合綠色化學的理念，適用于工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種艾樂替尼關鍵中間體的制備方法。

背景技術

美國FDA于2015年批準的新型抗癌藥物艾樂替尼(Alectinib)是一種新間變性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制劑，用于治療晚期或者轉移性ALK陽性非小細胞肺癌，適用于不對克唑替尼耐受以及治療后惡化的患者。艾樂替尼對于癌癥尤其是肺癌的治療效果極佳，副作用小，安全性高。臨床試驗表明，口服艾樂替尼靶向作用強，具有高度的專一性，抗腫瘤機制清晰，數據顯示艾樂替尼的有效性高達82.9％，是一種具有極大應用前景的抗腫瘤藥物。

對于艾樂替尼合成的研究，人們做了很多工作。專利US20130143877和WO2012023597A1公開了一種艾樂替尼的合成路線：該路線的起始原料為7-甲氧基-3，4-二氫-2-萘酮，首先對其進行雙甲基化以及溴化，再根據費歇爾吲哚合成法與苯肼反應，合成吲哚環，接著進行芐基位的氧化引入羰基，然后水解酯基形成羥基，以此為定位基與4-(4-哌啶基)嗎啉進行縮合，最后以乙炔基取代9-溴基，還原得到艾樂替尼。合成路線如下：

由于合成路線較長，操作復雜，總產率較低，生產成本高，不利于工業放大以及產業化。

專利US20120083488公開的艾樂替尼的合成路線，該路線以3-碘-4-乙基叔丁基苯為起始原料，先與丙二酸單叔丁酯縮合，再與3-硝基苯甲腈環合形成吲哚環，接著通過取代連接4-(4-哌啶基)嗎啉，最后水解，經過傅-克酰基化形成六元環結構，得到艾樂替尼。

由于該合成路線的起始原料較為昂貴，需要單獨合成制備；并且在反應過程中，中間體含有許多副產物以及雜質，不利于反應的進行，因此需要多步提純，操作繁瑣。這導致了最終收率較低，合成成本高，不利于工業化生產。

專利CN 106518842公開的合成路線以6-氰基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯為起始原料，與4-乙基-3-羥基苯甲醇進行反應，得到6-氰基-2-[2-[4乙基-3-羥基苯基]甲基]-1H-吲哚-3-甲酸乙酯，再水解環合生成六元環，接著以三氟乙酸酐取代羥基氫，然后雙甲基化，最后引入4-(4-哌啶基)嗎啉，得到艾樂替尼。

該合成路線以吲哚衍生物為起始原料，價格也十分昂貴，并且中間過程會產生大量副產物，使得產率大大降低，不利于擴大化生成。

發明內容

發明目的：為了解決現有技術中存在的上述問題，本發明提供了一種艾樂替尼關鍵中間體的制備方法，該方法操作簡便，原料易得，產品收率高，適用于工業化生產。

技術方案：本發明所述的艾樂替尼關鍵中間體的制備方法，包括以下步驟：

(1)將化合物c與水合肼進行反應，得化合物d；

(2)將化合物d和3-溴苯甲腈進行環合反應，生成化合物e；

(3)將化合物e依次經酸化反應、F-C酰基化環合反應，得到化合物f，即為艾樂替尼關鍵中間體，