[發(fā)明專利]一種艾樂替尼關鍵中間體的制備方法

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• 申請日: 2018-02-08
• 公開（公告）號: CN108178743A
• 公開（公告）日: 2018-06-19
• 發(fā)明（設計）人: 吳學平;嚴東洋
• 申請（專利權）人: 安慶奇創(chuàng)藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D209/80
• 分類號: C07D209/80
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

1.一種艾樂替尼關鍵中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將化合物c與水合肼進行反應，得化合物d；

(2)將化合物d和3-溴苯甲腈進行環(huán)合反應，生成化合物e；

(3)將化合物e依次經酸化反應、F-C酰基化環(huán)合反應，得到化合物f，即為艾樂替尼關鍵中間體，

2.根據權利要求1所述的艾樂替尼關鍵中間體的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，化合物c與水合肼的摩爾比為1：(1.1～1.5)，反應溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙腈中的一種或幾種，反應溫度為25℃～35℃。

3.根據權利要求1所述的艾樂替尼關鍵中間體的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，在甲苯作為溶劑條件下，化合物e先與3-溴苯甲腈、催化劑、添加劑、縛酸劑混合，攪拌反應，然后再將反應液與酸混合，攪拌反應，所述的催化劑為醋酸鈀、氯化鈀、硫酸鈀、碳酸鈀中的一種或幾種，所述的添加劑為BINAP，所述的縛酸劑為叔丁醇鈉、正丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉中的一種或幾種，所述的酸為一水對甲苯磺酸，其中，化合物d、3-溴苯甲腈、催化劑、添加劑、酸與縛酸劑的摩爾比為1：(1～1.2)：(0.01～0.025)：(0.03～0.06)：(1.5～2.5)：(1.3～1.5)；反應溫度為80℃～100℃。

4.根據權利要求1所述的艾樂替尼關鍵中間體的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述的F-C酰基化環(huán)合反應的反應體系中包括多聚磷酸，其中，化合物e與多聚磷酸的質量比為1：(8～10)，F-C酰基化環(huán)合反應的反應溫度為130℃～160℃。

5.根據權利要求1所述的艾樂替尼關鍵中間體的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的化合物c由化合物b與丙二酸二(三甲基硅)酯發(fā)生取代脫羧反應，所得產物在堿性條件下水解制備得到，

6.根據權利要求5所述的艾樂替尼關鍵中間體的制備方法，其特征在于，所述的取代脫羧反應在包括叔丁基鋰的體系中進行，其中，叔丁基鋰、丙二酸二(三甲基硅)酯與化合物b的摩爾比為(1.6～2.4)：(1.6～2.4)：1，取代脫羧反應的反應溶劑為乙醚、正己烷、正庚烷、正辛烷中的一種或幾種，取代脫羧反應的反應溫度為-5℃～5℃。

7.根據權利要求5所述的艾樂替尼關鍵中間體的制備方法，其特征在于，所述的化合物b由化合物a依次經堿水解，酸化，酰氯化反應制備得到，

8.根據權利要求7所述的艾樂替尼關鍵中間體的制備方法，其特征在于，酰氯化試劑為氯化亞砜、五氯化磷或三氯氧磷。

9.根據權利要求7所述的艾樂替尼關鍵中間體的制備方法，其特征在于，所述的化合物a由3-碘，4-乙基苯乙酸與碘甲烷在縛酸劑的存在下進行甲基化反應制備得到，

10.根據權利要求9所述的艾樂替尼關鍵中間體的制備方法，其特征在于，所述的縛酸劑為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、異丙醇鈉、氫化鈉、氫氧化鈉中的一種或幾種，其中，3-碘，4-乙基苯乙酸、碘甲烷與縛酸劑的摩爾比為1：(3.0～3.5)：(2.5-3.5)；甲基化反應的反應溶劑為乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、甲苯、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六環(huán)中的一種或幾種，甲基化反應的反應溫度為80℃～120℃。