[發明專利]一種基于甲氧基聚乙二醇－聚乳酸的三元復合納米體系及其應用

在審

• 申請號: 201810130919.0
• 申請日: 2018-02-08
• 公開（公告）號: CN108079307A
• 公開（公告）日: 2018-05-29
• 發明（設計）人: 姚靜;張萍;蘇納特;劉騰飛;徐程;熊慧
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K47/22;A61K47/10;A61K9/107
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1.一種基于甲氧基聚乙二醇-聚乳酸/聚乙二醇維生素E琥珀酸酯及其衍生物/泊洛沙姆三元復合納米體系的制備和應用，其特征在于甲氧基聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇維生素E琥珀酸酯及其衍生物和泊洛沙姆作為載體形成三元復合納米體系，用于單載或多藥共載各種類型疏水性及親水性藥物，將難溶性藥物載于疏水雙分子層或疏水內核，親水性藥物載于親水內核。

2.根據權利要求書1所述的基于甲氧基聚乙二醇-聚乳酸/聚乙二醇維生素E琥珀酸酯及其衍生物/泊洛沙姆三元復合納米體系，其特征在于聚乙二醇維生素E琥珀酸酯及其衍生物與泊洛沙姆的多藥耐藥機制互相補充，包載易被多藥耐藥蛋白排出的藥物后可以實現更好的抗多藥耐藥效果。

3.根據權利要求書1所述的基于甲氧基聚乙二醇-聚乳酸/聚乙二醇維生素E琥珀酸酯及其衍生物/泊洛沙姆三元復合納米體系的制備，其特征包括如下步驟：

工藝I：分別將甲氧基聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇維生素E琥珀酸酯及其衍生物、泊洛沙姆與水按重量比3～50∶1000的比例溶解，藥物與溶劑按重量比1～50∶1000的比例溶解，藥物與載體的重量比為1∶1～20，將藥物溶液緩慢滴加到三元復合體系中，室溫攪拌0.5～2h，超聲20～40min，透析8～72h，0.8μm微孔濾膜過濾，凍干得到基于甲氧基聚乙二醇-聚乳酸/聚乙二醇維生素E琥珀酸酯及其衍生物/泊洛沙姆三元復合納米體系；

工藝II：分別將甲氧基聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇維生素E琥珀酸酯及其衍生物、泊洛沙姆與各自適宜的溶劑按重量比3～50∶1000的比例溶解，藥物與溶劑按重量比1～50∶1000的比例溶解，藥物與載體的重量比為1∶1～20，將藥物溶液緩慢滴加到三元復合體系中，充分混合，旋轉蒸發除去有機溶劑，成膜后真空干燥12～24h，加水劇烈攪拌2～4h，超聲0.5～2h后再攪拌2～4h，再超聲清洗儀超聲0.5～2h，0.8μm微孔濾膜過濾，凍干得到基于甲氧基聚乙二醇-聚乳酸/聚乙二醇維生素E琥珀酸酯及其衍生物/泊洛沙姆三元復合納米體系。

4.根據權利要求書3所述的各自適宜的溶劑，其特征在于：對于甲氧基聚乙二醇-聚乳酸選自二甲基甲酰胺、甲醇、二甲基亞砜和丙酮中的一種或者幾種的混合溶劑，對于聚乙二醇維生素E琥珀酸酯及其衍生物選自甲醇和乙醇中的一種或者幾種的混合溶劑，對于泊洛沙姆選自甲醇、乙醇和二甲基甲酰胺中的一種或者幾種的混合溶劑。

5.根據權利要求書1所述的基于甲氧基聚乙二醇-聚乳酸/聚乙二醇維生素E琥珀酸酯及其衍生物/泊洛沙姆三元復合納米體系，其特征在于甲氧基聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇維生素E琥珀酸酯及其衍生物與泊洛沙姆的重量比為1～10∶1～5∶1～5。

6.根據權利要求書1所述的甲氧基聚乙二醇-聚乳酸，其特征為親水鏈甲氧基聚乙二醇占10％～40％及45％～70％的甲氧基聚乙二醇-聚乳酸。

7.根據權利要求書1所述的聚乙二醇維生素E琥珀酸酯及其衍生物，其特征為親水鏈聚乙二醇占60％～90％的聚乙二醇維生素E琥珀酸酯及其衍生物，選自聚乙二醇維生素E琥珀酸酯、乳糖酸共軛的聚乙二醇維生素E琥珀酸酯、甘草次酸修飾的聚乙二醇維生素E琥珀酸酯與四臂聚乙二醇修飾的聚乙二醇維生素E琥珀酸酯。

8.根據權利要求書1所述的泊洛沙姆，其特征為親水鏈聚氧乙烯占10％～80％的泊洛沙姆。

9.據權利要求書2所述的易被多藥耐藥蛋白排出的藥物，其特征為難溶性藥物包括：諾氟沙星、燈盞花素、小檗堿、野黃芩苷、氫氯噻嗪、地高辛、替米沙坦、烏苯美司、雙環醇、西替利嗪、田薊苷、蘭索拉唑、阿霉素、表阿霉素、米托蒽醌、達卡巴嗪、三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿、7-羥基香豆素、補骨脂素、蛇床子素、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基喜樹堿、依托泊苷、拓撲替康、伊立替康及其活性代謝物SN-38、紫杉醇、多西他賽、阿司匹林、雙氯芬酸、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、美洛昔康、塞來昔布、羅非昔布、姜黃素；水溶性藥物包括：奧曲肽、龍膽苦苷、巴戟甲素、吉西他濱、奧沙利鉑、鹽酸阿霉素、鹽酸博來霉素、鹽酸伊立替康、鹽酸阿糖胞苷。

10.根據權利要求書1所述的甲氧基聚乙二醇-聚乳酸/聚乙二醇維生素E琥珀酸酯及其衍生物/泊洛沙姆三元復合納米體系，其特征在于可應用于注射、口服和外用，劑型選自片劑、膠囊劑、丸劑、糖漿劑、顆粒劑、口服溶液劑、注射劑和軟膏劑。