[發明專利]一種基于甲氧基聚乙二醇－聚乳酸的三元復合納米體系及其應用

在審

• 申請號: 201810130919.0
• 申請日: 2018-02-08
• 公開（公告）號: CN108079307A
• 公開（公告）日: 2018-05-29
• 發明（設計）人: 姚靜;張萍;蘇納特;劉騰飛;徐程;熊慧
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K47/22;A61K47/10;A61K9/107
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本發明涉及一種基于甲氧基聚乙二醇?聚乳酸/聚乙二醇維生素E琥珀酸酯及其衍生物/泊洛沙姆三元復合納米體系，該納米體系具有多樣化結構，用于單載或多藥共載各種類型疏水性及親水性藥物，粒徑為50～100nm，載藥量及包封率高。作為納米體系通過EPR效應被動靶向而內吞入細胞，可以避免多藥耐藥蛋白對藥物的外排，同時聚乙二醇維生素E琥珀酸酯及其衍生物與泊洛沙姆本身具有不同機制的抗多藥耐藥作用，因此，該納米體系可實現多種不同的抗多藥耐藥機制互相補充，具有更好的抗多藥耐藥效果。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種基于甲氧基聚乙二醇-聚乳酸的三元復合納米體系及其應用。

背景技術

多藥耐藥(Multidrug resistance，MDR)是指腫瘤細胞長期接觸某一化療藥物，不僅對此種化療藥物產生耐藥性，而且可對其他結構和功能不同的多種化療藥物產生交叉耐藥性。目前，多藥耐藥的發生不局限于腫瘤化療藥物，抗感染藥物及多種口服藥物同樣存在MDR現象，這極大地降低了藥物療效。MDR產生的原因極為復雜，其中ABC(Adenosinetriphosphate-binding cassette，ABC)膜轉運泵的過表達是MDR產生的最重要原因，與MDR有關的ABC家族有48個成員，為了達到人類基因命名的標準，他們被細分為7個家族(A-G)，每個家族都被標記為ABC，然后是家族字母和數字，其中P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp/MDR1/ABCB1)、多藥耐藥相關蛋白家族(Multidrug Resistance-Associated Protein，MRPs/ABCC1)和乳腺癌耐藥蛋白(Breast cancer resistance protein，BCRP/MXR/ABCP/ABCG2)因具有臨床意義而最為重要，這些蛋白質的序列和功能具有同源性，均屬于ATP結合盒蛋白質超家族，三者作為藥物排出泵，通過膜包埋藥物轉運體增加藥物外排，嚴重降低了細胞內化療藥物的濃度，使得藥物達不到治療劑量，從而使得細胞對多種藥物產生耐藥。

克服MDR的常用方法是應用小分子抑制劑(如維拉帕米、右尼古地平和環丙基二苯并環庚烷類等)逆轉，但由于其毒性較強及療效低等原因，僅有少量可以用于臨床試驗，由于體內環境的多樣性以及操作的復雜性，目前用于逆轉MDR的免疫或基因等方法不能用于臨床試驗。研究表明，通過利用1～100nm的納米藥物遞送系統改變細胞攝取的模式能夠有效克服MDR，對于抗腫瘤藥物而言，低分子量藥物(＜1nm)通過易受藥物排出泵影響的被動擴散方式而被內化到細胞內，易被藥物外排泵排出，而納米藥物的分子量比低分子量藥物大1～2個數量級，可以通過實體瘤的高通透性和滯留效應(Enhanced permeability andretention effect，EPR)和內吞進入細胞，以此繞開藥物外排泵，所以納米藥物的內吞和瘤內滯留不受腫瘤細胞MDR蛋白過度表達的負面影響。除此之外，某些類型的納米載體，特別是普朗尼克(Pluronics)，具有固有的抗MDR性質，使其成為治療腫瘤多藥耐藥的非常有前景的材料。對于口服藥物而言，粒徑小于100nm的納米?？梢酝ㄟ^腸道細胞的內吞作用穿過黏液層并以完整的形式吸收入血，從而大大增加了藥物的口服吸收效率。通過改變ABC轉運蛋白引起的藥物攝取和排出之間的平衡，使用納米載體將提高藥物療效。為了增加藥物的循環半衰期，納米制劑通常用親水性聚合物例如聚乙二醇包被，其減弱了網狀內皮系統(Reticular endothelial system，RES)中巨噬細胞和單核細胞對納米粒的攝取，從而進一步提高了腫瘤的有效靶向性。