[發(fā)明專(zhuān)利]乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810128483.1
• 申請(qǐng)日: 2018-03-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108078952A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-05-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 苗得足;胡清文;王宏光;呂帥;艾玉;曾麗麗
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 瑞陽(yáng)制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/48
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/48;A61K47/14;A61K47/24;A61K47/12;A61K31/496;A61P11/00
• 代理公司: 青島發(fā)思特專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 37212
• 代理人: 馬俊榮

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊劑內(nèi)容物的制備方法。其內(nèi)容物包括乙磺酸尼達(dá)尼布，乙磺酸尼達(dá)尼布的粒徑分布范圍為D90在40?80μm。本發(fā)明通過(guò)對(duì)乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊內(nèi)容物的混懸體系的穩(wěn)定性進(jìn)行研究，同時(shí)測(cè)定wistar大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)乙磺酸尼達(dá)尼布原料粒徑對(duì)乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊的物理穩(wěn)定性及生物利用度影響較大，最終發(fā)現(xiàn)尼達(dá)尼布原料的粒徑在40?80μm，其物理穩(wěn)定性較好，吸收與參比制劑藥動(dòng)學(xué)行為相似，同時(shí)由于原料粒徑控制范圍放寬，降低生產(chǎn)成本和工藝要求。本發(fā)明還提供其制備方法，工藝合理。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊及其制備方法。

背景技術(shù)

特發(fā)性肺纖維化是一種病因不明、以肺部進(jìn)行性纖維化損害為特征的慢性進(jìn)展性疾病，是最為常見(jiàn)的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。目前尚無(wú)預(yù)防方法或除肺移植外國(guó)際公認(rèn)的有確切療效的治療方法。該在全球范圍的患病率達(dá)到14-43例/100000人。據(jù)此估算我國(guó)現(xiàn)有的特發(fā)性肺纖維化患者在60萬(wàn)人左右。由于進(jìn)展快、預(yù)后差，該疾病的致殘率和致死率極高。患者平均預(yù)期壽命為診斷后的3-5年，或自癥狀出現(xiàn)后的4-6年。

長(zhǎng)期以來(lái)，特發(fā)性肺纖維化與其他間質(zhì)性肺炎一樣，被認(rèn)為是一種肺部炎性疾病。但隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制研究的深入，治療策略已從抗炎為主，轉(zhuǎn)向?qū)μ匕l(fā)性肺纖維化的病理生理各個(gè)具體環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)。

尼達(dá)尼布是由勃林格殷格翰公司研制成功，經(jīng)美國(guó)FDA 2014年首次批準(zhǔn)上市，是一種三重酪氨酸激酶抑制劑及生長(zhǎng)因子拮抗藥，用于治療特發(fā)性肺纖維化疾病。尼達(dá)尼布針對(duì)已被證實(shí)在肺纖維化病理機(jī)制中具有潛在影響的生長(zhǎng)因子受體發(fā)揮作用。其中最為重要的就是血小板源性生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)。日益增多的科學(xué)證據(jù)顯示，這三種不同的血管激酶受體不僅在血管生成過(guò)程中具有重要影響，而且還在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。然而，尼達(dá)尼布在腸道環(huán)境下溶解度較小，導(dǎo)致其生物利用度較低，僅為4.7％，這大大限制了其臨床應(yīng)用。針對(duì)尼達(dá)尼布的特點(diǎn)，將其開(kāi)發(fā)為軟膠囊劑。

軟膠囊劑的特點(diǎn)：(1)攝取后，內(nèi)容物迅速釋放，體內(nèi)利用率、吸收率高；(2)內(nèi)容物可長(zhǎng)期保持穩(wěn)定；(3)內(nèi)容物均一性佳，含量偏差低；(4)能遮蓋某些內(nèi)容物異臭，異味；(5)對(duì)于低沸點(diǎn)，揮發(fā)性物質(zhì)能穩(wěn)定保存；(6)不需添加粘結(jié)劑，成型劑等添加劑。

專(zhuān)利CN102056598中公開(kāi)了軟膠囊內(nèi)容物的制備方法，其關(guān)鍵步驟為將內(nèi)容物制成混懸液。與其他所有的藥物微粒分散系一樣，混懸微粒所具有較高的表面自由能也會(huì)使體系處于不穩(wěn)定狀態(tài)，因而其在制備、存儲(chǔ)和使用過(guò)程中也會(huì)同樣存在著不可避免的物理穩(wěn)定性問(wèn)題。具體而言，就是一個(gè)配置好的藥物混懸液會(huì)隨著時(shí)間或環(huán)境的變化，逐漸發(fā)生微粒粒徑變大、絮凝、聚結(jié)、沉降、乳析和分層等現(xiàn)象，使藥液失去其相對(duì)穩(wěn)定性，最終導(dǎo)致混懸體系的崩潰，影響藥物的使用及藥效的發(fā)揮。其物理穩(wěn)定性受到熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)兩方面因素的影響。

(1)熱力學(xué)穩(wěn)定性

由于藥物微粒分散系的制備是一個(gè)表面積不斷增大的過(guò)程，在體系的表面張力正常的情況下，制備過(guò)程中體系表面積的改變值增大，使得體系具有表面過(guò)剩自由能。由最小能量原理可知，體系此時(shí)有從高能量自動(dòng)地向低能量，小粒子自動(dòng)地聚集成大粒子，使體系表面積減小，提高體系穩(wěn)定性的變化趨勢(shì)。因此在本質(zhì)上，藥物微粒分散體系屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，處于不斷的變化中。很顯然，站在熱力學(xué)角度上，顆粒粒度越小，體系就越不穩(wěn)定。

(2)動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性

根據(jù)Stokes定律可知，藥物原料粒徑越大，其沉降作用的影響也就越明顯。然而，當(dāng)藥物微粒的尺寸小到一定程度時(shí)，沉降作用的影響就會(huì)逐漸降低，逐漸被另一種現(xiàn)象所超越，這就是由液體分子無(wú)規(guī)則熱運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的布朗運(yùn)動(dòng)。一般來(lái)講，如果藥物微粒的尺寸大于10-5m時(shí)，其在某一瞬間被液體分子從各個(gè)方向的撞擊效果還可以彼此抵消。