[發明專利]一種制備釓布醇的方法

有效

• 申請號: 201810124932.5
• 申請日: 2018-02-07
• 公開（公告）號: CN108299322B
• 公開（公告）日: 2020-03-27
• 發明（設計）人: 梁龍;賴英杰;龍翔天;譚俊榮;盧彪;謝德遜
• 申請（專利權）人: 廣州康瑞泰藥業有限公司
• 主分類號: C07D257/02
• 分類號: C07D257/02
• 代理公司: 北京冠和權律師事務所 11399
• 代理人: 陳國軍

本發明涉及一種制備高純度釓布醇的方法，該方法使用3?(1,4,7,10?四氮雜環十二烷?1基)丁烷?1,2,4?三醇與溴乙腈或溴乙酰胺反應，得到的中間體在堿性條件下進行水解，水解產物與釓離子源進行絡合反應，得到高純度的釓布醇。該方法制備工藝簡單溫和，適合大工藝生產。

技術領域

本發明涉及一種制備高純度釓布醇的方法。

背景技術

在含釓造影劑的領域中，釓布醇(gadobutrol)以商品名加樂顯(Gadovist)或Gadavist在全世界各地商業銷售。它是一種新型的強效磁共振成像對比劑，被批準用于人體多個部位的對比增強磁共振成像（CE-MRI）診斷，包括腦、脊髓、血管、肝和腎。此外，釓布醇含有高濃度的離子態T1-弛豫效能。鑒于其高濃度和高弛豫效能，在所有含釓對比劑中顯示了每毫升最高的短T1效能。這使得其擁有優異的圖像質量，并具備使用劑量更小的實用優點。

由下式1表示的釓布醇是一種由釓（Ⅲ）和大環配體二羥基羥基甲基丙基四氮雜環十二烷三乙酸組成的非離子配合物。

[式1]

CN102933562A中使用DMF縮醛將輪環藤寧三個氨基保護，然后再與4,4-二甲基-3,5,8-三氧雜二環[5.1.0]辛烷反應，水解保護基后再與氯乙酸反應。該路線可以提高選擇性。但是由于使用DMF縮醛保護的輪環藤寧極不穩定，容易水解，很難控制雜質；烷基化步中使用的氯乙酸為劇毒化合物，危險性較高。

CN107001294A公開了一種制備釓布醇的方法，使用溴乙酸叔丁酯進行反應，然后進行酸水解。然而，溴乙酸叔丁酯反應后的產品較難純化，并且在下步水解中，需使用濃酸在高溫條件下進行，反應緩慢；一方面水解掉的叔丁基會在酸性條件下形成C⁺離子，C⁺離子會遷移至羥基基團上，生成一個難以除去的雜質，該雜質會一直帶到終產品中，無法除去；另一方面，由于在濃酸和高溫下長時間反應，產品中的羥基會發生氯代及消除反應，產生新的雜質。

Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093中公開了三種合成釓布醇的方案，其中，方案1需要大量用于純化的樹脂，對于使用生產設備進行純化十分不利，導致單位成本增加，不適合于大規模生產；方案2則有低產率和低純度的缺點；方案3的路線由于其產量低，僅適合于實驗室規模而不適合大規模生產。

國際標準(如ICH指南等)建議雜質含量為0.1%以下，因此，優選制備用于作為藥物銷售的純度為99.9%以上的超高純度釓布醇。然而，在引用的參考文獻中公開的方法復雜，不能由此制備高純度的釓布醇。因此需要一種新的制備方法，可以簡單高效地制備高純度釓布醇。

發明內容

本發明的目的是提供一種通過簡單與溫和的工藝制備高純度釓布醇的方法。

通過本發明實現制備高純度釓布醇的目的，所述方法包括使用3-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1基)丁烷-1,2,4-三醇與溴乙腈或溴乙酰胺反應，然后在堿性條件下進行水解，水解產物與釓離子源進行絡合反應，所得產品經過純化得到較高純度和良好收率的釓布醇。

根據本發明制備高純度釓布醇的方法，其包括：

(1) 使用式2的化合物或其鹽與式5化合物進行烷基化反應來制備式3的化合物；

(2) 使用所述式3的化合物來制備式4的化合物；

(3) 使用所述式4的化合物來制備式1的釓布醇；

[式1]

[式2]

[式3]