[發(fā)明專利]以二苯乙炔類化合物為原料合成2-苯基喹唑啉酮類化合物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810122160.1
• 申請日: 2018-02-07
• 公開（公告）號: CN108129402B
• 公開（公告）日: 2021-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉妙昌;劉瑋;畢康;朱曉斌;高文霞;黃小波;吳華悅
• 申請（專利權(quán)）人: 溫州大學
• 主分類號: C07D239/91
• 分類號: C07D239/91
• 代理公司: 北京世譽鑫誠專利代理有限公司 11368
• 代理人: 劉玲玲

本發(fā)明公開了合成2?苯基喹唑啉酮類化合物的方法，其以二苯乙炔類化合物和2?氨基苯甲酰胺為反應(yīng)原料，在鈀催化劑、配體和氧氣的共同作用下，反應(yīng)得到2?苯基喹唑啉酮類化合物，反應(yīng)的溫度為60℃～110℃，反應(yīng)方程式如下：其中，R為氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、硝基或甲氧基。本發(fā)明的有益之處在于：原料二苯乙炔類化合物廉價易得，更經(jīng)濟；制備過程操作簡便，所得產(chǎn)物易于后處理，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；不需要高溫高壓，反應(yīng)條件溫和；反應(yīng)時間短；反應(yīng)高效、收率高，反應(yīng)放大后反應(yīng)效率更高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物的合成方法，具體涉及以二苯乙炔類化合物為原料合成2-苯基喹唑啉酮類化合物的方法，屬于有機化合物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

喹唑啉酮類化合物是一類含有苯并嘧啶酮骨架的重要含氮雜環(huán)化合物，存在于很多天然生物堿中，例如：常山堿、駱駝寧堿、山小桔寧堿等。喹唑啉酮類化合物因其喹唑啉酮骨架易被多種功能基團修飾而呈現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用潛能，尤其是在醫(yī)藥領(lǐng)域，喹唑啉酮類活性分子因其具有低毒、高效、作用方式獨特等優(yōu)點備受研究者關(guān)注。

在抗微生物領(lǐng)域，隨著近些年來諸如喹諾酮類等抗生素的廣泛使用甚至濫用，使得耐藥菌株不斷頻發(fā)，導致許多臨床抗微生物藥物的藥效大大降低甚至完全無效，因此對于新型高效抗微生物藥物的研發(fā)迫在眉睫。喹唑啉酮作為抗菌藥物喹諾酮的重要衍生結(jié)構(gòu)，在抗微生物領(lǐng)域顯示出巨大的開發(fā)潛力。研究顯示出喹唑啉酮的2-和3-位是影響抗微生物活性的重要位點，同時也是較為容易修飾的部位，因此眾多研究者針對其2-和3-位進行了大量的結(jié)構(gòu)修飾以評估其抗微生物活性，并取得了許多優(yōu)秀的成果。

正是由于喹唑啉酮類化合物如此重要，喹唑啉酮類藥物的合成和臨床試驗已成為科學研究的熱點，例如：

(1)2001年，Connolly等用2-氨基苯甲酸與亞胺酯類化合物反應(yīng)，生成相應(yīng)的2-烷基或2-芳香基取代的4(3H)-喹唑啉酮類化合物，收率75％～97％，生物活性測試表明該類化合物具有良好生物活性，其在抗炎癥、抗高血壓和抗菌方面都顯示出優(yōu)良的活性；

(2)2007年，馮玉萍等將各種二硫代氨基甲酸酯側(cè)鏈引入4(3H)-喹唑啉酮的6位合成了一系列含喹唑啉酮的氟苯哌嗪基二硫代甲酸酯化合物，并進行了抗癌活性的篩選，結(jié)果表明：在所得化合物中，含喹唑啉酮的4-(4-氟苯基)哌嗪二硫代甲酸酯的活性最強，對人髓性白血病K562細胞的體外生長具有顯著的抑制作用(IC50＝0.5mol/L)；

(3)2008年，徐浩等以3,4-二羥基苯甲酸乙酯為原料經(jīng)一系列反應(yīng)得到埃羅替尼，生物活性篩選結(jié)果表明：具有喹唑啉環(huán)基本結(jié)構(gòu)的化合物對人肺癌細胞A549均具有一定程度的體外抑制的作用，活性與吉非替尼相當。

可見，設(shè)計合成含有喹唑啉酮結(jié)構(gòu)基元的新型分子，探究不同結(jié)構(gòu)喹唑啉酮衍生物的合成策略，無疑具有重要的理論創(chuàng)新意義，并為篩選活性優(yōu)良的喹唑啉酮衍生物奠定基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種以廉價易得的二苯乙炔類化合物為原料、反應(yīng)時間短、操作簡單且易于后處理的合成2-苯基喹唑啉酮類化合物的方法。

為了實現(xiàn)上述目標，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：

合成2-苯基喹唑啉酮類化合物的方法，其特征在于，以二苯乙炔類化合物和2-氨基苯甲酰胺為反應(yīng)原料，在鈀催化劑、配體和氧氣的共同作用下，二苯乙炔類化合物碳碳鍵斷裂生成苯甲醛類化合物，生成的苯甲醛類化合物與2-氨基苯甲酰胺進行分子間縮合偶聯(lián)反應(yīng)，從而得到2-苯基喹唑啉酮類化合物，反應(yīng)的溫度為60℃～110℃，反應(yīng)方程式如下：

式中，R為氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、硝基或甲氧基。

前述的合成2-苯基喹唑啉酮類化合物的方法，其特征在于，具體包括以下步驟：