[發明專利]一種可同時裝載和緩釋親疏水藥物的微水凝膠的制備方法

有效

• 申請號: 201810118250.3
• 申請日: 2018-02-06
• 公開（公告）號: CN108478798B
• 公開（公告）日: 2020-02-14
• 發明（設計）人: 杜濱陽;周嫻婧;聶晶晶
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K47/32;A61P35/00;A61P29/00;C08F220/54;C08F226/06;C08F222/14
• 代理公司: 33212 杭州中成專利事務所有限公司
• 代理人: 周世駿

本發明涉及藥物裝載及緩釋的高分子材料，旨在提供一種可同時裝載和緩釋親疏水藥物的微水凝膠的制備方法。該種可同時裝載和緩釋親疏水藥物的微水凝膠的制備方法為：取M1、M2和引發劑溶于水中，在無氧條件下進行自由基共聚反應，共聚反應溫度為60～90℃，反應20分鐘后加入M3的二氯甲烷溶液，繼續反應60分鐘后加入M4的二氯甲烷溶液，繼續反應6～24小時；共聚反應結束后，將所得產物透析一周，冷凍干燥，即制得純化的兩親性離子微水凝膠。本發明制備的微水凝膠作為藥物載體，可同時裝載和釋放多種親疏水藥物，發揮藥物組合協同療效，提高治療效果。

技術領域

本發明是關于藥物裝載及緩釋的高分子材料領域，特別涉及一種可同時裝載和緩釋親疏水藥物的微水凝膠的制備方法。

背景技術

藥物載體是一種藥物傳輸系統，主要是由脂質或聚合物顆粒載體和藥物組成，通過改變藥物進入生物體內的方式、途徑和結合方式等對藥物進行控制釋放。藥物載體的引入解決了傳統制劑毒性過大、在血液循環中穩定性差、易被巨噬細胞等吞噬、缺乏靶向性等問題，降低了細胞毒性，延長了給藥周期，減緩了藥物釋放速率，提高了藥物的利用率。

病理學的復雜性使得癌癥等疾病的治療成為一項艱巨的挑戰，單一藥物往往不能有效地治愈疾病。近年來，運用多種藥物的聯合治療已成功應用于協同抑制腫瘤細胞的增殖。在單一載體中裝載并釋放兩種或多種藥物可以將治療效果最大化。有文獻報道，通過與非甾體抗炎藥物同時遞送，可提高抗癌藥物的癌癥治愈率。

微水凝膠是一種尺寸為微納米級的具有三維交聯網絡的聚合物膠體粒子，在水環境中能均勻穩定分散，在一定的外界刺激下(如溫度、pH值、溶劑、鹽濃度、光、聲場、電場、壓力等)表現出體積的溶脹-收縮。利用這種刺激響應特性，可將微水凝膠作為藥物載體應用于藥物控制釋放中。

中國專利CN106065048A公開了一種纖維素改性的可載藥溫敏性水凝膠，該材料具有與現有技術相當的機械強度，以及與人體的生理溫度相近的最低臨界溶解溫度。但該材料為宏觀塊狀凝膠，體積較大，不能通過靜脈注射血液循環將藥物輸運到病灶部位進行治療。且發明人只提到該材料具有載藥的潛在可能性，并沒有具體的實施例說明裝載和釋放任何模型藥物。

中國專利CN107049944A公開了一種可實現索拉非尼和姜黃素同時給藥的聚合物膠束及其制備方法。該發明以三嵌段共聚物聚(己內酯-乙二醇-己內酯)作為載體材料，通過薄膜水化法制備載藥納米膠束，實現了索拉非尼和姜黃素的同時釋放，提高了兩種藥物的溶解度和生物利用度，實現協同給藥增強療效的目的。該方法對于三嵌段共聚物的合成及載藥納米膠束的制備過程較為繁瑣，且只能裝載疏水性藥物，影響其使用范圍。

中國專利CN107434776A公開了一種多功能成像交聯穩定納米載藥膠束及制備方法。該發明的納米載藥膠束能提高載體穩定性又具有酸敏感性，同時可核磁共振成像，兼具成像與藥物載體功能，實現癌癥的同步診斷和治療。但該材料合成過程較為繁瑣，需經過四步有機反應才能得到聚乙二醇單甲醚-S-三苯甲基-L-半胱氨酸-多巴胺，并需進一步膠束化才能得到最終的材料，影響其大范圍使用。

因此，發明一種制備方法簡單、可同時裝載和緩釋親疏水藥物且具有一定普適性的藥物載體，并將其用于腫瘤等疾病的聯合治療具有重要的意義。

發明內容

本發明的主要目的在于克服現有技術中的不足，提供一種合成具有親疏水交聯結構的、可同時裝載親疏水藥物的微水凝膠的方法。為解決上述技術問題，本發明的解決方案是：

提供一種可同時裝載和緩釋親疏水藥物的微水凝膠的制備方法，具體方法如下：

取M1、M2和引發劑溶于水中，在無氧條件下進行自由基共聚反應，共聚反應溫度為60～90℃，反應20分鐘后加入M3的二氯甲烷溶液，繼續反應60分鐘后加入M4的二氯甲烷溶液，繼續反應6～24小時；共聚反應結束后，將所得產物透析一周，冷凍干燥，即制得純化的兩親性離子微水凝膠；