[發明專利]一種可同時裝載和緩釋親疏水藥物的微水凝膠的制備方法

有效

• 申請號: 201810118250.3
• 申請日: 2018-02-06
• 公開（公告）號: CN108478798B
• 公開（公告）日: 2020-02-14
• 發明（設計）人: 杜濱陽;周嫻婧;聶晶晶
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K47/32;A61P35/00;A61P29/00;C08F220/54;C08F226/06;C08F222/14
• 代理公司: 33212 杭州中成專利事務所有限公司
• 代理人: 周世駿

1.一種可同時裝載和緩釋親疏水藥物的微水凝膠的制備方法，其特征在于，具體方法如下：

取M1、M2和引發劑溶于水中，在無氧條件下進行自由基共聚反應，共聚反應溫度為60～90℃，反應20分鐘后加入M3的二氯甲烷溶液，繼續反應60分鐘后加入M4的二氯甲烷溶液，繼續反應6～24小時；共聚反應結束后，將所得產物透析一周，冷凍干燥，即制得純化的兩親性離子微水凝膠；

其中，引發劑的質量為M1、M2、M3、M4四種反應物總重量的6～10％；且在M1、M2、M3、M4四種反應物中，各自所占質量百分比分別滿足：

所述引發劑采用2，2’-偶氮二異丁基脒二鹽酸鹽；

所述M1為N-烷基丙烯酰胺類單體，N-烷基丙烯酰胺類單體的化學結構式為：

其中，R₁、R₂分別為氫原子、異丙基，或者R₁、R₂分別為乙基、乙基；

所述M2為含叔胺基團的雙鍵化合物，含叔胺基團的雙鍵化合物的化學結構式為：

其中，M2采用2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶或N-乙烯基咪唑；

所述M3為肉桂酰氧基乙基-(甲基)丙烯酸酯，肉桂酰氧基乙基-(甲基)丙烯酸酯的化學結構式為：

其中，R₃為氫原子或甲基；

所述M4為多鹵代烷烴化合物，多鹵代烷烴化合物的化學結構式為：

Y-R₄-Y；

其中，R₄為碳原子數為2～6的直鏈烷基，Y為氯或溴。

2.根據權利要求1所述的一種可同時裝載和緩釋親疏水藥物的微水凝膠的制備方法，其特征在于，所述M1，即N-烷基丙烯酰胺類單體，采用N-異丙基丙烯酰胺或N，N-雙乙基丙烯酰胺。

3.根據權利要求1所述的一種可同時裝載和緩釋親疏水藥物的微水凝膠的制備方法，其特征在于，所述M3，即含肉桂基團的雙鍵化合物，采用肉桂酰氧基乙基-丙烯酸酯或肉桂酰氧基乙基-甲基丙烯酸酯。

4.根據權利要求1所述的一種可同時裝載和緩釋親疏水藥物的微水凝膠的制備方法，其特征在于，所述肉桂酰氧基乙基-(甲基)丙烯酸酯的制備方法為：

將(甲基)丙烯酸羥乙酯、碳酸鈉、4-二甲氨基吡啶溶解于二氯甲烷中，冷卻至0℃，滴加肉桂酰氯的二氯甲烷溶液，室溫反應24小時；

反應完畢后過濾，濾液用飽和鹽水萃取，有機層干燥，用堿性氧化鋁柱分離得到肉桂酰氧基乙基-(甲基)丙烯酸酯；

其中，各反應物摩爾比為：

(甲基)丙烯酸羥乙酯:碳酸鈉:4-二甲氨基吡啶:肉桂酰氯＝5:10～15:0.1:1～10。

5.根據權利要求1所述的一種可同時裝載和緩釋親疏水藥物的微水凝膠的制備方法，其特征在于，所述M4，即多鹵代烷烴化合物，采用1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、1，3-二氯丙烷、1，3-二溴丙烷、1，4-二氯丁烷、1，4-二溴丁烷、1，5-二氯戊烷、1，5-二溴戊烷、1，6-二氯己烷或1，6-二溴己烷。

6.一種制備同時裝載和緩釋親疏水藥物的微水凝膠的方法，其特征在于，具體包括下述步驟：

(1)將兩親性離子微水凝膠溶于二甲亞砜，與D1的溶液混合敞口攪拌12～24小時，將所得產物透析3天，冷凍干燥，即制得純化的裝載疏水性藥物的微水凝膠；

所述D1為疏水性藥物，D1添加的質量為兩親性離子微水凝膠質量的5～20％；

所述兩親性離子微水凝膠采用權1至權5任意一項所述可同時裝載和緩釋親疏水藥物的微水凝膠的制備方法進行制備得到；

(2)將裝載疏水性藥物的微水凝膠溶于水中，與D2水溶液混合攪拌3～6小時，將所得產物透析3天，冷凍干燥，即制得純化的裝載親疏水性藥物的微水凝膠；

所述D2為親水性藥物，D2添加的質量為裝載疏水性藥物的微水凝膠質量的2～20％。