[發明專利](13aS)-3-新戊酰氧基-6;7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的晶A型

在審

• 申請號: 201810117140.5
• 申請日: 2018-02-05
• 公開（公告）號: CN110117280A
• 公開（公告）日: 2019-08-13
• 發明（設計）人: 庾石山;陳曉光;王汝冰;呂海寧;徐嵩;季鳴;李燕;馬辰;扈金萍;張婷婷;馬雙剛;劉云寶
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了(13aS)?3?新戊酰氧基?6,7?二甲氧基?菲并吲哚里西啶兩種晶型、其制法和藥物組合物與用途。具體而言，涉及發現了(13aS)?3?新戊酰氧基?6,7?二甲氧基菲并吲哚里西啶在固體狀態下的晶A型、晶B型存在形式；涉及發明了(13aS)?3?新戊酰氧基?6,7?二甲氧基菲并吲哚里西啶晶A型、晶B型樣品的制備方法；涉及篩選出了(13aS)?3?新戊酰氧基?6,7?二甲氧基菲并吲哚里西啶的優勢晶型；涉及使用(13aS)?3?新戊酰氧基?6,7?二甲氧基菲并吲哚里西啶晶A型、晶B型作為活性成分制備開發出的各種制劑及其藥物組合物在癌癥治療中的應用。

技術領域

本發明涉及發現了(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶在固體狀態下存在的晶A型、晶B型固體物質狀態形式；涉及發明了晶A型、晶B型樣品的制備方法；涉及發明了(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的優勢晶型；本發明還涉及利用(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶晶A型、晶B型物質作為活性成分在制備防治人神經膠質瘤、人骨髓神經母細胞瘤、人卵巢癌、肝癌及胰腺癌疾病藥物中的應用。

背景技術

菲并吲哚里西啶生物堿主要分布于蘿摩科娃兒藤屬植物中，具有多種藥理活性，其中的抗腫瘤作用引人關注關注。(13aS)-3,6,7-三甲氧基菲并吲哚里西啶(CAT) 分離于蘿摩科娃兒藤屬植物三分丹(Tylophora atrofoculata)和卵葉娃兒藤 (Tylophoroovata)，經過藥理活性篩選，發現其對多種不同組織來源的腫瘤細胞，包括人腦膠質細胞瘤U251和BT323細胞株有顯著的活性，但同時具有較大的毒性。

(13aS)-3,6,7-三甲氧基菲并吲哚里西啶在實驗動物體內的主要代謝產物是(13aS)-3-羥基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶(PF403)。在代謝物PF403的基礎上，經過進一步的結構改造及生物活性研究，按照前藥的設計思想，以改善其理化性質、降低其毒性、保持其體內抗腫瘤活性為目的，發現了前藥(13aS)-3-新戊酰氧基 -6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶(CAT3)。CAT3可以透過血腦屏障，并代謝為活性很好的原型物質PF403，進而對神經膠質瘤產生較好的抑制作用并具有較低的毒性 (Cancer Letters 2016,381,391-403)。

專利申請200980141120.0首次描述了該化合物，專利申請201310467212.6也提及該化合物。根據現有的相關文獻，該化合物通過柱色譜精制得到，但并沒有任何有關熔點等性狀的描述，更沒有晶型研究信息。

本發明研究的目的是從尋找化合物(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的晶型固體物質存在，通過發現晶型固體物質存在種類與狀態特征，將晶型物質與藥代動力學研究相結合，為尋找、發現結構更加穩定、臨床療效更好的(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的藥用晶型物質提供基礎科學數據；同時，也為從(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶固體藥物原料物質基礎上申請國家或國際的知識產權發明專利保護提供科學依據。

發明內容

本發明從(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的固體存在狀態研究入手，通過晶型篩選技術，在藥物有效成分的原料層面上尋找、發現固體物質存在種類與狀態特征，將晶型研究與穩定性研究、藥代動力學研究相結合，為尋找、發現結構更加穩定、具有最佳臨床療效的(13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶固體藥物提供基礎的科學研究數據。