[發明專利]一種阻斷藥物釋放的膜及其制備

有效

• 申請號: 201810116250.X
• 申請日: 2018-02-06
• 公開（公告）號: CN108283626B
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: 蔣志君;蔣羅茵;曹青日;陳幸幸;毛杰;錢雯;陸小娟;秦飛
• 申請（專利權）人: 江蘇長泰藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/32
• 分類號: A61K9/32;A61K31/485;A61K47/34;A61K47/32;A61K47/02;A61P25/04
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 盧霞

本發明提供了一種阻斷藥物釋放的膜的組成及其制備，該膜組份包含隔離聚合物、增塑劑和二甲硅油，還包括抗粘劑中的一種或兩種。本發明與現有技術相比，具有如下技術效果：1.組分中不需添加中和電荷的表面活性劑。2.阻斷藥物釋放能力更強。3.可降低工藝過程中因靜電產生的工藝問題。

技術領域

本發明專利涉及一種阻斷藥物釋放的膜及其制備，屬于藥物制劑技術領域。

背景技術

2009年在美國上市的(硫酸嗎啡和鹽酸納曲酮)緩釋膠囊，它是一種疼痛治療藥物，適用于疼痛嚴重到需要每天、連續不斷、長期阿片治療且替代選擇不充分的患者，因其獨特的制劑結構設計被FDA授予具有防嗎啡濫用的標簽。該產品為嗎啡緩釋微丸，根據原研專利藥物組合物(申請號CN200780030304.0)披露，其微丸結構由內到外依次為蔗糖丸芯內核、乙基纖維素的密封層、鹽酸納曲酮的載藥層、Eudragit RS PO的納曲酮釋放阻斷層、氯化鈉的滲透壓調節層、硫酸嗎啡載藥層、緩釋層。在正常服用時，納曲酮釋放阻斷層保持完整，鹽酸納曲酮幾乎不釋放，僅通過釋放膠囊中的硫酸嗎啡起作用。當被壓碎、咀嚼、研磨時，Eudragit RS PO的納曲酮釋放阻斷層也會跟緩釋層一起被破壞，鹽酸納曲酮跟硫酸嗎啡一起快速釋放，因硫酸嗎啡為阿片受體激動劑，鹽酸納曲酮為阿片受體拮抗劑，鹽酸納曲酮會競爭性地結合阿片受體，從而，鹽酸納曲酮能阻止嗎啡產生的一些欣快效果，促使患者對阿片類藥物的依賴性減弱。2016年在美國上市的TROXYCA(鹽酸羥考酮和鹽酸納曲酮)緩釋膠囊，根據原研專利包含阿片樣激動劑和被隔離的拮抗劑的藥物組合物(專利申請號201280007603.3)披露，其結構跟類似，不同的是TROXYCA 少了氯化鈉的滲透壓調節層。和TROXYCA防濫用的核心層都是Eudragit RSPO的納曲酮釋放阻斷層。以上兩制劑的核心技術稱為Deactacore技術，為美國國王制藥公司開發，以在誤用或濫用產品時降低過量阿片類似物質的效益以及藥物成癮性為目的。所述技術將被隔離的納曲酮結合到緩釋阿片類物質劑型的核心中，其僅在隔離聚合物基質被破壞時釋放。

Deactacore技術的核心在于Eudragit RS PO的納曲酮釋放阻斷層，Eudragit RSPO在水中不溶，但能溶脹，在包衣膜中形成孔道，孔道直徑0.1-0.6微米。包衣膜內側的藥物通過這些孔道釋放。在生理pH范圍內(pH 1-8)，Eudragit RS PO的親水性與pH無關，所以膜內側的藥物釋放速率與pH無關。Eudragit RS PO結構中含有季胺鹽基團，季胺鹽基團促使Eudragit RS PO溶脹形成孔道。專利藥物組合物(申請號CN200780030304.0)中強調了中和電荷的表面活性劑在納曲酮釋放阻斷層中不可或缺的作用。該專利認為十二烷基硫酸鈉為陰離子型表面活性劑，可與Eudragit RS PO上的帶正電荷的季胺鹽基團水合而作為電荷中和試劑來降低膜的溶脹，減少膜內側鹽酸納曲酮的釋放。

十二烷基硫酸鈉在理論上確實有降低Eudragit RS PO溶脹的可能，減少膜內側鹽酸納曲酮的釋放。但是，十二烷基硫酸鈉本身是水易溶性物料，也會成為膜的致孔劑，增加鹽酸納曲酮釋放的風險。Eudragit RS PO因帶有正電荷的季胺鹽基團，且在包衣液中含量比較高，在流化床包衣過程中，會產生非常強烈的靜電作用，導致包衣小丸粘連，包衣膜不完整，嚴重影響鹽酸納曲酮的釋放。十二烷基硫酸鈉本身也有一定的防靜電作用，常常應用于微丸包衣，但是Eudragit RS PO季胺鹽基團的正電荷比較強，十二烷基硫酸鈉在工藝過程中防靜電作用不是很顯著。滑石粉通常作為微丸包衣的抗粘劑，可減弱靜電產生的影響，它也可對納曲酮的阻斷層形成固體非滲透性障礙，但過多的滑石粉會影響阻斷層膜的完整性，且滑石粉需較大的量才能對減弱靜電產生的影響。

Deactacore技術已經很優秀，但是，綜上所述，十二烷基硫酸鈉和滑石粉在處方和工藝上仍有一些不足之處。為此，我們在阻斷藥物釋放的膜中創新性地加入二甲硅油，顯著提升膜的阻斷性能和改善工藝過程中出現的強靜電問題。

發明內容