[發明專利]一種用于治療哮喘的透皮吸收制劑

有效

• 申請號: 201810115300.2
• 申請日: 2018-02-06
• 公開（公告）號: CN110115710B
• 公開（公告）日: 2022-12-13
• 發明（設計）人: 蒲曉蕾;盧迪;吳昀;高瑩;呼瑞;田莉莉
• 申請（專利權）人: 北京泰德制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K47/32;A61K31/137;A61P11/06
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本發明公開了一種用于治療哮喘的透皮吸收制劑，該制劑含有支撐體、粘合劑層及保護層，其中粘合劑層含有按照粘合劑總質量計算的28.65%?57.31%的丙烯酸酯壓敏膠，按照粘合劑總質量計算10.74%?25.07%的增粘性樹脂，按照粘合劑總質量的3.58?14.33%增塑劑及作為活性物質的妥洛特羅，另外本發名中還含有承擔促進透皮吸收的透皮促進劑及提高藥物制劑穩定性的穩定劑。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種用于治療哮喘的皮膚外用制劑，具體涉及一種妥洛特羅的皮膚外用制劑。

背景技術

哮喘是一個由多種細胞和細胞成分發揮重要作用的慢性炎癥性疾病。這種炎癥引起患者反復發作的喘鳴、氣短、胸悶和咳嗽等癥狀，以夜晚和早晨癥狀最嚴重；常伴有程度不等的可逆性氣道阻塞；也引起患者支氣管對多種刺激的反應性增高。據統計，我國哮喘的發病人數估計在2000萬左右，其中，0~14歲兒童發病率約2%。

目前治療哮喘最有效的支氣管擴張藥屬于β2-腎上腺素能受體激動劑，其藥理作用通過松弛支氣管平滑肌，穩定肥大細胞膜，激動Na⁺-K⁺ATPase，興奮骨骼肌和心肌，促進糖的異生，增加胰島素分泌，降低血漿中鉀離子的濃度，抑制氣道的膽堿能神經遞質的傳遞。主要代表性的藥物包括，妥洛特羅、沙丁醇胺、特布他林、丙卡特羅、沙美特羅、福莫特羅等。

支氣管哮喘疾病發作常見于深夜至清晨，這是由于患者的呼吸功能下降導致。由于疾病發作具有晝夜節律性，這就要求藥物適應發病的節律性特點，提供足夠的血藥濃度。常規的口服給藥持續時間短，給藥后8~10小時無法保證足夠的血藥濃度，不能預防清晨哮喘的發作，且口服途徑不適合嬰幼兒給藥，對治療小兒支氣管哮喘尤其不便。注射和噴霧給藥途徑起效迅速，給藥次數頻繁，適合快速給藥，但具有明顯的血藥峰谷現象，作用時間短，患者使用不便。

透皮給藥制劑相比于其他給藥途徑，可以避免藥物受胃腸道生理因素的影響，避免藥物對胃腸道的生理刺激作用，無首過效應。由于皮膚的天然屏障作用，藥物的透過速度受到了一定的限制，其定量釋放出有效劑量的藥物，屬于緩控釋給藥方式，可降低給藥次數，減少藥物的峰谷現象和副作用。

申請號為96198929.7的專利公開了一種經皮吸收類型妥洛特羅制劑及其制備方法，其中有效成分妥洛特羅和主要由合成橡膠組成的粘結劑溶解在良好的溶劑中，將得到的混合的粘合劑溶液施于釋放膜的表面，干燥，并使得到的溶液在10-30℃條件下再次結晶，形成均勻地分散在其中的含有平均顆粒大小為2-20μm妥洛特羅的粘結層。雖然此貼片達到了良好的藥效持續作用，但其制備工藝復雜，貯藏條件需要進行嚴格控制，防止藥物表面結晶發生聚集導致粒徑變大。

申請號為98126197.3的專利公開了一種含妥洛特羅的經皮吸收制劑，其中膏藥料層中包含有溶解態的、不低于5wt%比例的活性有效成分。有效的解決了專利96198929.7中因時間推移而出現藥物結晶沉積所導致的藥物釋放特性和粘合特性的改變。然而，處方中高濃度的藥物成分，會給患者使用帶來一定的風險。

申請號為200410015623.2的專利公開了一種使用熱熔型壓敏膠制備的透皮貼劑及制備方法和應用，其中熱熔壓敏膠以熱塑性聚合物為主，兼有熱熔和壓敏雙重特性，在熔融狀態下涂布，冷卻硬化后施加輕壓便能剝離，不污染粘接表面，過程不使用有機溶劑、涂布速度快。然后，藥物有效成分妥洛特羅屬于低熔點小分子化合物，過高的溫度會帶來有效成分的降解和雜質含量的升高。

發明內容

本發明人在含有妥洛特羅的透皮吸收型制劑的基質層的構成中，通過采用特定的聚丙烯酸酯粘合劑系統，在此基礎上加入增塑劑及增黏劑材料，以特定含量組成混合粘合劑層，有效保證了外用制劑的粘附力，為活性藥物成分提供一個穩定的載體環境，使藥物成分能夠穩定存在，保證其在使用過程中能夠穩定存在，提高了藥物保存期。