[發(fā)明專利]一種苯甲酸阿格列汀的簡(jiǎn)便制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810107438.8
• 申請(qǐng)日: 2018-02-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110128401B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-04-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 范巖森;馬尊志;張明峰;鞠立柱;陳軍;戚聿新
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 新發(fā)藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

1.一種式Ⅰ的苯甲酸阿格列汀的制備方法，

包括步驟：

（1）于溶劑中， 3,3-二鹵代-N-甲基丙烯酰胺（Ⅱ）與(R)-3-Boc-氨基哌啶（Ⅲ）進(jìn)行1,4-加成反應(yīng)，然后在堿存在下和2-氰基芐胺（Ⅳ）經(jīng)取代、消除反應(yīng)制備化合物Ⅴ；

式Ⅱ中，X=Cl、Br；

（2）在溶劑中，使化合物Ⅴ和羰基化試劑反應(yīng)，制備阿格列汀（Ⅵ），反應(yīng)途徑有以下兩種：

a. 羰基化試劑為三光氣時(shí)，所述溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、二惡烷、2-甲基四氫呋喃、氯仿、乙腈、甲苯之一或其組合，反應(yīng)溫度為10~80℃，羰基化同時(shí)脫掉叔丁氧羰基，制得阿格列汀（Ⅵ）；或者，

b. 羰基化試劑為碳酸二苯酯、碳酸二叔丁酯、二碳酸二叔丁酯（Boc酸酐）、二碳酸二甲酯或二碳酸二乙酯之一或組合時(shí)，所述溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯之一或其組合，且需在堿存在下先羰基化形成嘧啶環(huán)，反應(yīng)溫度為20~100℃，然后在酸溶液中脫去叔丁氧羰基（Boc）保護(hù)基團(tuán)，制得阿格列汀（Ⅵ）；

（3）在溶劑中，阿格列汀（Ⅵ）和苯甲酸成鹽制備苯甲酸阿格列汀（Ⅰ）。

2.如權(quán)利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于步驟(1)所述的反應(yīng)包括以下條件之一種或多種：

i.所述溶劑為乙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈之一或其任意比例的混合物；

ii.所述3,3-二鹵代-N-甲基丙烯酰胺（Ⅱ）選自3,3-二氯-N-甲基丙烯酰胺或3,3-二溴-N-甲基丙烯酰胺；

iii.所述堿為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，其中，所述有機(jī)堿為N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶之一或組合，所述無(wú)機(jī)堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈣之一或組合；

iv.所述堿和3,3-二鹵代-N-甲基丙烯酰胺（Ⅱ）的摩爾比為(2~5):1；

v.所述3,3-二鹵代-N-甲基丙烯酰胺（Ⅱ）、(R)-3-Boc-氨基哌啶（Ⅲ）、2-氰基芐胺（Ⅳ）的摩爾比為1: (0.9-1.2):(0.9-1.5)；

vi.所述的1，4-加成反應(yīng)溫度為-50℃~25℃；

vii.所述的取代、消除反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0℃~100℃。

3.如權(quán)利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述3,3-二鹵代-N-甲基丙烯酰胺（Ⅱ）選自3,3-二氯-N-甲基丙烯酰胺，所述溶劑和3,3-二氯-N-甲基丙烯酰胺的質(zhì)量比為(3~15):1。

4.如權(quán)利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述1,4-加成反應(yīng)溫度為-30℃~0℃；所述的取代、消除反應(yīng)，反應(yīng)溫度為10℃~40℃。

5.如權(quán)利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于步驟(2)所述的反應(yīng)包括以下條件之一種或多種：

i.所述溶劑和化合物Ⅴ的質(zhì)量比為(3~15):1；

ii.所述羰基化試劑與化合物Ⅴ的摩爾比為(0.5~3.0):1。

6.如權(quán)利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于步驟(2) a.中，用三光氣羰基化并脫掉叔丁氧羰基保護(hù)的反應(yīng)溫度20~60℃。

7.如權(quán)利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于步驟(2)b.中，所述的堿為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿；其中，所述有機(jī)堿為N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶之一或任意比例組合，無(wú)機(jī)堿為氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀之一或任意比例組合。

8.如權(quán)利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于步驟(2)b.中，所述堿與化合物Ⅴ的摩爾比為（1~3）:1；反應(yīng)溫度為40~80℃。