[發(fā)明專利]一種苯甲酸阿格列汀的簡便制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810107438.8
• 申請日: 2018-02-02
• 公開（公告）號: CN110128401B
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 范巖森;馬尊志;張明峰;鞠立柱;陳軍;戚聿新
• 申請（專利權(quán)）人: 新發(fā)藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 濟南金迪知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發(fā)明涉及一種苯甲酸阿格列汀的制備方法，該方法利用3,3?二鹵代?N?甲基丙烯酰胺依次和(R)?3?Boc?氨基哌啶、2?氰基芐胺反應(yīng)制備(R)?3?(3?Boc氨基)哌啶?1?基?3?(2?氰基)芐胺基?N?甲基丙烯酰胺，然后和羰基化試劑反應(yīng)制備阿格列汀，苯甲酸成鹽制備苯甲酸阿格列汀。該方法原料價廉易得，操作簡便，廢水量少，利于苯甲酸阿格列汀的工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種苯甲酸阿格列汀的簡便制備方法，屬于醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)，化學(xué)名為2-({6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶基-1-(2H)-基}甲基)苯甲腈苯甲酸鹽，是由日本武田公司開發(fā)的一種二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑，于2011年9月上市。它用于治療Ⅱ型糖尿病，是一種高選擇性的DPP-Ⅳ活性抑制劑，能維持胰高血糖素樣肽(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平，促進胰島素的分泌，發(fā)揮降糖療效。苯甲酸阿格列汀的結(jié)構(gòu)式如下：

目前，阿格列汀的合成路線主要有以下幾種：

專利文件CN102134231(WO2005095381)、US20110212982公開了一種苯甲酸阿格列汀的制備方法，以6-氯尿嘧啶為原料，與2-氰基溴芐發(fā)生取代反應(yīng)，再經(jīng)過甲基化、與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽發(fā)生親核取代反應(yīng)得到阿格列汀，然后與苯甲酸成鹽得到苯甲酸阿格列汀，合成路線如路線1：

該方案總收率不足25％，且工藝中使用了DMF/DMSO混合溶劑，后處理困難以及難以回收利用；使用了危險試劑NaH，需要無水的反應(yīng)條件，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；另使用了甲基化試劑碘甲烷屬于劇毒品且價格較高；使用(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽作原料，3位氨基未保護，容易發(fā)生二取代副反應(yīng)，反應(yīng)選擇性一般。

中國專利文件CN103980249、CN104193726、CN104672210和CN104592195等在上述路線基礎(chǔ)上報道了一種改進方法：以6-氯-3-甲基尿嘧啶為原料與2-氰基溴芐發(fā)生取代反應(yīng)得到1,3-二取代尿嘧啶，再與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽取代得到阿格列汀，最后與苯甲酸在甲醇或乙醇中成鹽得到苯甲酸阿格列汀。該類方法避免了甲基化試劑的使用，但使用(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽作為初始原料，反應(yīng)選擇性不高。

專利CN102942556報道了一種苯甲酸阿格列汀的合成路線：以6-氯-3-甲基尿嘧啶為原料，依次與2-氰基溴芐反應(yīng)、(R)-3-Boc-氨基哌啶發(fā)生取代反應(yīng)，再經(jīng)過脫叔丁氧羰基保護得到阿格列汀，最后與苯甲酸成鹽得到苯甲酸阿格列汀，合成路線如路線2：

該路線使用甲苯、乙醇等作為反應(yīng)溶劑，較DMF/DMSO更易處理，更加環(huán)保，每一步收率也較高，使用叔丁氧羰基(Boc)保護的氨基哌啶，減少了副反應(yīng)的發(fā)生；但是與(R)-3-Boc-氨基哌啶取代時以乙醇作為溶劑，而碳酸鉀在乙醇中幾乎不溶，導(dǎo)致反應(yīng)耗時過長，達10小時，且本步反應(yīng)后處理需反復(fù)萃取洗滌，工藝繁瑣，不合適工業(yè)化。此外CN10303063和CN103524483報道了與路線2類似方法，但使用鄰苯二甲酸酐代替了Boc酸酐作為氨基保護試劑，與路線2存在同樣的問題。

專利文件CN104086527報道了一種新的苯甲酸阿格列汀的合成方法，以丙二酸單乙酯作原料，在氯化亞砜作用下生成酰氯，再與(R)-3-Boc-氨基哌啶反應(yīng)得到中間體(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙酸乙酯，再與1-(2-氰基芐基)-3-甲基脲在醇鈉或氫化鈉作用下關(guān)環(huán)，接著酸性脫保護得到游離阿格列汀，最后與苯甲酸成鹽得到苯甲酸阿格列汀，合成方法如路線3：