[發明專利]一種手性薄荷基苯基膦酰胺類化合物及制備方法

有效

• 申請號: 201810106058.2
• 申請日: 2018-02-02
• 公開（公告）號: CN108164561B
• 公開（公告）日: 2020-04-10
• 發明（設計）人: 聶少振;秦成成;高丹迪;丁婷婷
• 申請（專利權）人: 聊城大學
• 主分類號: C07F9/36
• 分類號: C07F9/36;C07F9/655;C07F9/59;A61P35/00;A61P17/06;B01J31/02
• 代理公司: 青島申達知識產權代理有限公司 37243
• 代理人: 霍本俊

本發明屬于有機合成領域，具體講涉及一種手性薄荷基苯基膦酰胺類化合物及制備方法。該類化合物具有如下通式：其中，R₁為氫基，R₂為氫基、丙基、丁基、異丙基、環戊基、2?氯芐基、2?亞甲基呋喃、1?苯乙基、苯基。該膦酰胺類化合物以磷原子為手性源，具有更明顯的手性誘導作用，更適合用于手性催化反應中；該類膦酰胺化合物同時具有藥物活性與催化活性的潛力，具有開發應用的前景。該膦酰胺類化合物合成方法簡單易得，具有較好的應用前景。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體講涉及一種手性薄荷基苯基膦酰胺類化合物及制備方法。

背景技術

膦化合物，包括次膦肽以及膦酰胺，被廣泛應用于藥學與生物學。例如近些年光學純的膦酰胺衍生物作為基質金屬蛋白酶抑制劑(MMs)吸引了廣泛的關注。其中手性膦酰胺顯示出抗癌、抗銀屑病等藥物活性。此外，因為膦手性源的手性膦酰胺同時具有路易斯堿和布朗斯特酸的性質，該化合物作為手性配體和小分子催化劑可以有效的催化不對稱還原以及其他反應。

制備光學純的該類化合物具有較大的挑戰。盡管有些方法被應用于該化合物的制備，但是，這些方法都不可避免的使用手性輔助劑，造成較大的浪費。Atherton-Todd反應被應用到該類化合物的合成，為合成膦手性源的手性膦酰胺化合物提供一個較好的方法。但是如何利用Atherton-Todd反應制備一種手性薄荷基苯基膦酰胺類化合物目前還沒人報道。

發明內容

本發明提供了一種手性薄荷基苯基膦酰胺類化合物及制備方法。該膦酰胺類化合物以磷原子為手性源，可以作為藥物備選化合物以及手性配體使用。方法簡單易得，具有較好的應用前景。

本發明目的是由以下技術方案實現的：

一種手性薄荷基苯基膦酰胺類化合物，包括如下通式：

其中，R₁為氫基，R₂為氫基、丙基、丁基、異丙基、環戊基、2-氯芐基、2-亞甲基呋喃、1-苯乙基、苯基。

本發明還提供了一種手性薄荷基苯基膦酰胺類化合物的制備方法，包括如下合成路線：

所述制備方法包括如下步驟：

a.將薄荷醇加入到氯化鋅的鹽酸溶液中，攪拌反應，萃取，有機相用水洗，之后用酸洗，水洗；取有機相，干燥，除去有機相，得無色油狀物；

b.依次加入鎂，薄荷基氯和四氫呋喃反應后，得到薄荷基格氏試劑；

c.將制備的薄荷基格氏試劑滴加入到二氯苯基膦的乙醚溶液中，反應后，加入飽和氯化銨淬滅，水層用乙醚萃取，有機層用水洗，干燥，除去溶劑得粗產物；

d.粗產物用二氯甲烷和石油醚重結晶，得到純品R-薄荷基苯基膦氫；

e.依次加入R-薄荷基苯基膦氫、三乙胺、四氯化碳、乙腈、胺類化合物，攪拌反應，然后升至室溫，攪拌過夜；萃取，干燥，得光學純的薄荷基膦酰胺化合物。

進一步的，

所述步驟a包括：將薄荷醇0.17mol加入到37％氯化鋅的鹽酸溶液中，35℃條件下攪拌5小時，恢復至室溫，正己烷50mL萃取，有機相用水30mL洗，之后用濃硫酸10mL洗，水30mL洗，取有機相，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去有機相，得無色油狀物。

所述步驟b包括：在三頸瓶中依次加入鎂0.1mol，薄荷基氯0.1mol和四氫呋喃50mL反應6小時，得到薄荷基格氏試劑。