[發明專利]連續化微通道反應器在藥物合成中的應用

在審

• 申請號: 201810100499.1
• 申請日: 2018-02-01
• 公開（公告）號: CN110105253A
• 公開（公告）日: 2019-08-09
• 發明（設計）人: 朱國良;羅立軍;許偉澤;李原強;郭振榮
• 申請（專利權）人: 浙江瑞博制藥有限公司
• 主分類號: C07C303/40
• 分類號: C07C303/40;C07C311/49;C07F7/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了連續化微通道反應器在藥物合成中的應用，特別是涉及連續化微通道反應器的多反應連續化。多反應的連續化具備更顯著地多步反應連續進料、連續反應和產品的連續產出的特點，具備安全、環保和適合產業化的優勢。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及連續化微通道反應器在藥物合成中的應用，能夠實現多步反應連續進料、連續反應和產品的連續產出的特點，具備安全、環保和適合產業化的優勢。

背景技術

微通道反應器在期刊文獻2004年第23卷第5期化工進展“微反應器研究及展望”中，被報導微反應器在化學和化工領域有著大反應器無法比擬的優越性，表現在溫度控制，反應器體積，轉化率和收率，保證安全，易于放大等。

并且，在期刊文獻化學進展第20卷第1期2008年“微通道反應器在合成反應中的應用”第67頁對有機化合物的氫化反應定義為常見的氣-液-固多項催化反應。在環己烯的催化加氫反應中使用長、短兩通道交叉的十字型通道微反應器。在硝基苯催化還原成苯胺中使用64個平行通道進行氣-液-固三相反應。但是，經過進一步的研究，該期刊文獻中認為，比較合適的方式是將催化劑固定在通道表面，這樣反應物之間有比較大的接觸面積，更加適合微通道內對酮、烯、二烯、炔等的三相反應。

另外，該期刊文獻對氫化反應進行了實驗結果的匯總，

中國授權專利CN103694169B中，使用微通道反應器制備2,2,4-三甲基-1,2- 二氫喹啉及其聚合物，中國專利申請CN105566120A使用微通道反應器制備硝酸異辛酯，中國專利申請CN106316879A使用微通道反應器將苯胺重氮化制備苯肼。

然而，上述使用微通道反應器的反應均較為常見的涉及單步反應，目前的研發現狀也局限在單步反應的微通道技術水平上，因而，從最終藥物合成和工業化生產制備的角度出發，有必要開發出一整條從起始原料或其中間體多步連續化微通道反應制備最終原料藥的連續化一體反應，最終成功實現連續化微通道反應器在藥物合成中的應用的理念和最好的運用這一門技術達到工業化生產的目標。

發明內容

本發明提供了一種連續化微通道反應器在藥物合成中的應用，能夠實現多步反應連續進料、連續反應和產品的連續產出的特點，具備安全、環保和適合產業化的優勢。

為實現上述目的，本發明提供的技術方案為：

首先，通過連續化微通道反應器制備疊氮化合物這一中間體，所述疊氮化合物可以為本領域熟知的具有通式結構為RN₃的化合物，較優選地可以為疊氮磺酸化合物。

本發明第一方面提供了連續化微通道反應制備疊氮磺酸化合物的方法，由聯氨磺?；衔锱c亞硝酸鈉的水溶液在微通道反應器中制備。

其中，R為本領域常用的取代基，如烷基，烷氧基，芳基等。較優選的為甲基，甲基苯基，對十二烷基苯基或對甲氧基苯基。

本發明第二方面能夠實現疊氮磺酸化合物的兩步連續化微通道反應，由聯氨化合物與磺酰氯化合物在第一個微通道反應器中反應后，繼續與亞硝酸鈉的水溶液在第二個微通道反應器中反應即能連續化制備得到，

其中，R為本領域常用的取代基，如烷基，烷氧基，芳基等。較優選的為甲基，甲基苯基，對十二烷基苯基或對甲氧基苯基。

本發明上述經兩步連續化制備得到的疊氮化合物能夠進一步經第三個微通道反應器制備培南中間體。具體為，本發明第三方面提供了在疊氮磺酸化合物的作用下，式III化合物在微通道反應器中制備培南中間體式IV化合物的進一步連續化微通道反應，