[發(fā)明專利]一種用于防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810096240.4
• 申請日: 2018-01-31
• 公開（公告）號: CN108101883B
• 公開（公告）日: 2018-11-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉宏偉;孟巖;周萍萍
• 申請（專利權(quán)）人: 佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院
• 主分類號: C07D333/20
• 分類號: C07D333/20;C07D409/14;C07D409/12;C07D333/38;A61K31/496;A61K31/506;A61K31/4439;A61K31/551;A61P3/10;A61P9/10;A61P13/12;A61P25/00;A61P27/0
• 代理公司: 北京辰權(quán)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11619
• 代理人: 郝雅娟

本發(fā)明涉及一種新的化合物，其對于醛糖還原酶具有十分顯著的抑制作用，甚至優(yōu)于現(xiàn)有的醛糖還原酶抑制劑，因此對糖尿病綜合癥如糖尿病心腦血管病變、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變，特別是糖尿病視網(wǎng)膜病變具有很好的預(yù)防和治療作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，特別地，本發(fā)明涉及一種用于防治糖尿病并發(fā)癥特別是糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物及其制備方法。

背景技術(shù)

糖尿病是一種多病因的代謝疾病，特點是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌作用的缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。糖尿病在發(fā)達(dá)國家已被列為繼心血管疾病及腫瘤之后的第三大疾病。

糖尿病本身的治療可以通過控制患者體內(nèi)血糖的水平得到很好的治療。然而，在長期治療糖尿病的過程中病人往往會發(fā)生一些所謂的長期并發(fā)癥，即糖尿病并發(fā)癥。

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常見和嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，已成為西方國家的四大主要致盲疾病之一。DR的發(fā)生和發(fā)展是一個復(fù)雜、漫長的過程，隨糖尿病病程延長，眼底病變的發(fā)病率逐漸升高，嚴(yán)重時會導(dǎo)致失明。主要治療原則是嚴(yán)格血糖控制，糾正由于高血糖導(dǎo)致的代謝紊亂，適時行激光光凝治療及玻璃體切除術(shù)。但是，這些治療只能延長患者有效視力，對整個視網(wǎng)膜病變的病程并無重要影響。

目前普遍認(rèn)為糖尿病并發(fā)癥的成因與多元醇代謝通路活性亢進(jìn)使山梨醇的體內(nèi)蓄積有關(guān)(Benzothiazole aldose reductase inhibitors，N Ashizawa，T Aotsuka，Drugof the Future，1998，23(5)：521-529)。大量動物實驗和臨床研究已表明，醛糖還原酶抑制劑可以有效改善糖尿病患者多元醇代謝通路異常，從而達(dá)到預(yù)防和治療糖尿病并發(fā)癥的目的。

因此，開發(fā)更多地具有醛糖還原酶抑制作用的新化合物十分必要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種新的藥物，其具有醛糖還原酶抑制作用，能夠用于治療各種糖尿病綜合癥，特別是糖尿病視網(wǎng)膜病變。與已有的同類化合物相比，本發(fā)明的化合物具有更好的藥效。

本發(fā)明的一方面涉及一種式I所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、氮氧化物、溶劑化物以及包括其各種比例混合物在內(nèi)的立體異構(gòu)體，

其中：

R₁、R₂、R₃彼此獨立，各自選自氫、鹵素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或二(C1-6烷基)氨基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或二(C1-6烷基)氨基中的C1-6烷基任選被一個或更多個R₆取代；

Y選自-(CR_aR_b)_g-；

L₁選自-(CH₂)_m-；

L₂選自-(CH₂)_n-；

R₄選自氫或C1-6烷基；

A₁、A₂彼此獨立，各自選自N或CR₅；

各個R₅彼此獨立，各自選自氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；

Cy選自C3-10碳環(huán)，任選被一個或更多個R₇取代；