[發(fā)明專利]表沒食子兒茶素沒食子酸酯糖苷衍生物及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810094218.6
• 申請日: 2018-01-31
• 公開（公告）號: CN108467418A
• 公開（公告）日: 2018-08-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 盛軍;王宣軍;字成庭;王晶;向澤敏;黃業(yè)偉;王婭;吳曉云;方崇業(yè);劉佳;張冬英;汪琦;唐晗;張幫磊;王玉娜
• 申請（專利權(quán)）人: 云南農(nóng)業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07H15/26
• 分類號: C07H15/26;C07H19/056;C07H1/00;A61K31/7048;A61K31/7056;A61K33/24;A61P35/00
• 代理公司: 昆明協(xié)立知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 53108
• 代理人: 旃習(xí)涵

通式(I)所示的表沒食子兒茶素沒食子酸酯糖苷衍生物及其藥用鹽，其制備方法，以其為活性成分的藥物組合物，與抗癌藥物聯(lián)用的抗癌組合物。與單獨使用抗癌藥物相比，本發(fā)明聯(lián)合使用EGCG衍生物與抗癌藥物具有更好的腫瘤抑制效果。本發(fā)明還公開了該類化合物在制備抗腫瘤藥物組合物和制劑中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物學(xué)領(lǐng)域，具體屬于抗癌藥物領(lǐng)域。涉及表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)糖苷衍生物及其以其為活性成分的藥物組合物，其制備方法，EGCG糖苷物與一種或多種抗癌藥物制成的抗癌組合物，以及化合物或抗癌組合物在制備抗癌制劑中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

近年來，癌癥對人類的威脅日益突出，已經(jīng)成為我國城鄉(xiāng)居民的第一位死因。我國常見癌癥死亡率前5位在城市中依次是肺、肝、胃、食管和大腸。其中，仍然居高不下的肺癌死亡率，也演變成人類因為癌癥而死亡的主要因素(Jemal,A.et al.CA Cancer JClin.2011,2,69–90.)。一般肺癌的治療手段有手術(shù)、放療、化療、分子靶向治療、介入治療等(Jemal,A.et al.Int J Cancer 2003,105,101–107.；Zhang,B.et al.Eur Rev MedPharmacol Sci.2014,18,1595–1601.)。然而癌癥的治療依然是現(xiàn)在急需攻克的難題，以肺癌為例，雖然已經(jīng)弄清部分原因，但并沒有很有效的方法能根除，如肺癌的侵襲轉(zhuǎn)移、肺癌易感人群的遺傳易感基因異常等。同時也有另外一些原因還沒弄清楚，如肺癌的突變、癌細胞產(chǎn)生多藥耐藥、侵襲轉(zhuǎn)移的分子機制等(Vokes,E.E.et al.Natl Cancer Inst.1992,84,877–882.；Mascaux,C.et al.Br J Cancer 2005,92,131–139.)。這也使得肺癌一起其他許多癌癥的治療受到了限制。

茶的有效成分尤其是EGCG能有效預(yù)防各個器官的癌癥、代謝免疫綜合征、心血管疾病等(Nakagawa,K.et al.Nutr.Sci.Vitaminol 1997,43,679–684.)。EGCG已經(jīng)被證明其生物利用度低，并且在實驗過程中不夠穩(wěn)定，這影響了它在癌癥治療中的效用。因此為了解決這些困擾，對EGCG的結(jié)構(gòu)進行合理的修飾已越來越受到科研工作者的重視。有很多研究表明修飾后的EGCG在穩(wěn)定性方面得到了提高，這為EGCG在癌癥方面的研究提供了幫助(Lipinski,C.A.et al.Adv.Drug Deliv.Rev.2001,46,3–25.)。

此外，EGCG已經(jīng)被證實能夠與其他抗癌藥聯(lián)用達到的顯著的協(xié)同作用比它們分別單獨使用能更好的作用于腫瘤。EGCG可以提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，并減輕化療引起的副作用，EGCG也可以輔助藥物來實現(xiàn)更有效的抗癌活性。Pan Jiang等人發(fā)現(xiàn)EGCG能夠提高順鉑對在肺癌細胞上的敏感性，并起到了顯著的協(xié)同抑制腫瘤生長的效應(yīng)(Pan,J.et al.Oncotarget 2016,7,43337–43351.)。因此，本發(fā)明設(shè)想通過使用EGCG衍生物與其他抗癌藥物(化療藥物、單克隆抗體、激酶抑制劑)等進行聯(lián)用，以期能夠提高藥物敏感性。能夠增強藥物的抗腫瘤活性，成為一種有效的抗腫瘤藥物，為癌癥的治療提供更多有效的策略。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)衍生物，主要是指EGCG糖苷衍生物，以其為活性成分的藥物組合物，其制備方法，以及EGCG糖苷物與一種或多種抗癌藥物制成的抗癌組合物，與單獨使用抗癌藥物相比具有更好的腫瘤抑制效果，以及抗癌組合物在制備抗癌制劑中的應(yīng)用。

本發(fā)明的上述目的是通過如下的技術(shù)方案得以實現(xiàn)的：

下述通式(I)所示的EGCG糖苷衍生物：

其中：

X為C，O，N，S；或者結(jié)構(gòu)片段

m為0-2；n為0-5；