[發(fā)明專利]表沒食子兒茶素沒食子酸酯糖苷衍生物及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810094218.6
• 申請日: 2018-01-31
• 公開（公告）號: CN108467418A
• 公開（公告）日: 2018-08-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 盛軍;王宣軍;字成庭;王晶;向澤敏;黃業(yè)偉;王婭;吳曉云;方崇業(yè);劉佳;張冬英;汪琦;唐晗;張幫磊;王玉娜
• 申請（專利權(quán)）人: 云南農(nóng)業(yè)大學
• 主分類號: C07H15/26
• 分類號: C07H15/26;C07H19/056;C07H1/00;A61K31/7048;A61K31/7056;A61K33/24;A61P35/00
• 代理公司: 昆明協(xié)立知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 53108
• 代理人: 旃習涵

1.通式(I)所示的表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)糖苷衍生物或其藥用鹽，

其中：

X為C，O，N，S；或者結(jié)構(gòu)片段

m為0-2；n為0-5；

糖為葡萄糖、半乳糖、甘露糖、N-乙酰基-D-葡萄糖、N-乙酰基-D-半乳糖糖、N-乙酰基-D-甘露糖糖、果糖、木糖、核糖、阿拉伯糖、氨基糖、山梨糖、鼠李糖、巖藻糖、海藻糖、水酥糖、麥芽糖、乳糖、棉子糖。

2.如權(quán)利要求1所述的EGCG糖苷衍生物或其藥用鹽，為如下化合物，排除化合物EGCG，

3.權(quán)利要求1或2所述的EGCG糖苷衍生物的制備方法，其特征在于該方法包括下述制備流程：

采用如下步驟：

將EGCG溶解于干燥的丙酮中，加入碳酸鉀K₂CO₃，再加入不同的溴代乙酰化糖升高溫度到55℃反應(yīng)12h，過濾除去殘渣，得到的濾液減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，干燥之后溶解于甲醇-四氫呋喃CH₃OH-THF,1:1中，在冰浴條件下滴加入氫氧化鉀KOH，0.5M in CH₃OH溶液，保持溫度反應(yīng)13h，反應(yīng)完成后減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿∶甲醇洗脫得到EGCG糖苷物衍生物；或者EGCG與丙炔溴在氰化鈉NaH堿性條件下得到EGCG端炔，EGCG端炔，不同疊氮糖苷，叔丁醇-水1:2、醋酸銅、抗壞血酸水溶液1.0Min H₂O、3d，經(jīng)過Click反應(yīng)2h，反應(yīng)完成后減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿∶甲醇，洗脫得到EGCG糖苷物衍生物。

4.如權(quán)利要求1或2所述的所示的EGCG糖苷衍生物或其藥用鹽，其特征在于所述藥用鹽是指藥學上可接受的鹽，是與有機酸形成的鹽，所述的有機酸為酒石酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丁酸、草酸、馬來酸、琥珀酸、己二酸、澡酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、二葡萄糖酸、環(huán)戊烷丙酸、十一烷基磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、甲磺酸、煙酸、2-萘磺酸、撲酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫代氰酸、對甲苯磺酸鹽。

5.用于治療癌癥的藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1或2所示的EGCG糖苷衍生物或其藥用鹽和藥學上可接受的載體。

6.如權(quán)利要求5所述的用于治療癌癥的藥物組合物，其特征在于所述的癌癥包括原發(fā)實體瘤、耐藥腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤、惡性組織或細胞中的任意一種或多種，為肺癌、肝癌、乳腺癌、鼻咽癌、口腔表皮樣癌、梭形細胞癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性HER2陰性乳腺癌、腦癌、腦膠質(zhì)細胞瘤、腦膠質(zhì)細胞瘤、膠質(zhì)瘤、性形細胞瘤、神經(jīng)管細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、腎癌、膀胱癌、宮頸癌、食管癌、胃癌、頭頸部癌、黑色素瘤、骨髓瘤、肉瘤、皮膚癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、間皮癌、膽管癌、平滑肌癌、脂肪肉癌、纖維肉癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌或唾液腺癌中的任意一種或多種。

7.一種抗癌組合物，其特征在于，包括治療有效量的EGCG糖苷衍生物及其藥用鹽和其它抗癌藥物，

其中，所述的EGCG糖苷衍生物是如權(quán)利要求1或2所述的EGCG糖苷衍生物，所述的EGCG糖苷衍生物及其藥用鹽與抗癌藥物的重量比例為：1:1或3:1或5:1或10:1；

所述的其它抗癌藥物是指順鉑、卡鉑、阿霉素、紫杉醇、多西他賽、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、吡柔比星、伊達柔比星、米托蒽醌、喜樹堿、羥基喜樹堿、拓撲替康、伊立替康、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞賓、長春氟寧、長春甘酯、替尼泊苷、環(huán)磷酰胺、拉帕替尼、莫利替尼、凡得他尼、吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、西妥昔單抗、尼妥珠單抗中的任意一種或多種；優(yōu)選為順鉑、紫杉醇、吉非替尼、西妥昔單抗中的任意一種或多種；優(yōu)選順鉑。