[發明專利]一種恩格列凈中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201810091177.5
• 申請日: 2018-01-30
• 公開（公告）號: CN108178751A
• 公開（公告）日: 2018-06-19
• 發明（設計）人: 封娜;王元友;周穎
• 申請（專利權）人: 揚州工業職業技術學院
• 主分類號: C07D307/20
• 分類號: C07D307/20
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

1.一種恩格列凈中間體的合成方法，包括以下步驟：

1)合成(S)-3-對氯甲苯酚基四氫呋喃；

2)(S)-3-對氯甲苯酚基四氫呋喃與4-碘苯胺進行反應得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氨基芐基)苯氧基)四氫呋喃；

3)(S)-3-(4-(5-碘-2-氨基芐基)苯氧基)四氫呋喃進行重氮化反應，然后與氯化亞銅反應得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃，

其特征是，所述步驟1)的合成方法為：4-羥基芐基氯與甲基磺酰氯在-5～0℃進行反應，反應完畢所得產物再與(S)-3-羥基四氫呋喃進行反應，得到(S)-3-對氯甲苯酚基四氫呋喃。

2.如權利要求1所述的一種恩格列凈中間體的合成方法，其特征是，所述步驟1)的具體步驟為：

①反應容器中加入溶劑二氯甲烷和4-羥基芐基氯，控溫-5～0℃滴加甲基磺酰氯，滴畢后繼續維持-5～0℃下反應，反應完畢后減壓蒸餾回收二氯甲烷，得到油狀物；

②上述油狀物加入四氫呋喃溶解，然后加入(S)-3-羥基四氫呋喃和縛酸劑，加熱回流反應，反應完畢后減壓蒸餾回收溶劑四氫呋喃，加入萃取溶劑二氯甲烷或者乙酸乙酯，再加入水，采用濃鹽酸調pH＝4～5，靜置分層，有機相經洗滌、干燥后得到含有(S)-3-對氯甲苯酚基四氫呋喃的料液；料液直接用于下一步反應，或者經減壓蒸餾后進行下一步反應。

3.如權利要求2所述的一種恩格列凈中間體的合成方法，其特征是，所述縛酸劑為N,N-二異丙基乙胺或者三乙胺。

4.如權利要求2所述的一種恩格列凈中間體的合成方法，其特征是，所述步驟②采用的萃取溶劑為步驟①收回的二氯甲烷。

5.如權利要求2所述的一種恩格列凈中間體的合成方法，其特征是，所述4-羥基芐基氯與甲基磺酰氯的摩爾比為1：1.0～1.5。

6.如權利要求5所述的一種恩格列凈中間體的合成方法，其特征是，所述4-羥基芐基氯與甲基磺酰氯的摩爾比為1：1.05～1.20。

7.如權利要求2所述的一種恩格列凈中間體的合成方法，其特征是，所述4-羥基芐基氯、(S)-3-羥基四氫呋喃和縛酸劑的摩爾比為1：1.0～1.5：1.1～1.6。

8.如權利要求2所述的一種恩格列凈中間體的合成方法，其特征是，所述步驟①的反應時間為1～2h；所述步驟②的反應時間為4～5h。

9.如權利要求2-8中任意一項所述的一種恩格列凈中間體的合成方法，其特征是，所述步驟②采用的萃取溶劑為乙酸乙酯，所述步驟2)為：步驟1)的料液中直接加入4-碘苯胺和氯化鋅，加熱回流反應，反應完畢后降至室溫，加入4-5倍體積的水，靜置分層，有機相經洗滌、干燥、降溫析晶后得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氨基芐基)苯氧基)四氫呋喃。

10.如權利要求2-8中任意一項所述的一種恩格列凈中間體的合成方法，其特征是，所述步驟2)為：步驟1)的減壓蒸餾后的產物加入乙酸乙酯溶解，然后加入4-碘苯胺和氯化鋅，加熱回流反應，反應完畢后降至室溫，加入4-5倍體積的水，靜置分層，有機相經洗滌、干燥、降溫析晶后得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氨基芐基)苯氧基)四氫呋喃。