[發明專利]一種恩格列凈中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201810091177.5
• 申請日: 2018-01-30
• 公開（公告）號: CN108178751A
• 公開（公告）日: 2018-06-19
• 發明（設計）人: 封娜;王元友;周穎
• 申請（專利權）人: 揚州工業職業技術學院
• 主分類號: C07D307/20
• 分類號: C07D307/20
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

本發明公開了一種恩格列凈中間體的合成方法。該合成方法以4?羥基芐基氯為起始原料，依次與甲基磺酰氯、(S)?3?羥基四氫呋喃進行反應后得到化合物Ⅲ，然后再與4?碘苯胺進行反應得到化合物Ⅳ，最后經重氮化反應后再與氯化亞銅反應得到(S)?3?(4?(5?碘?2?氯芐基)苯氧基)四氫呋喃。該合成方法采用的原料簡單易得，操作步驟簡單，后處理簡單，產品的收率高，適宜于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種恩格列凈中間體——(S)-3-(4-(5-碘-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃的合成方法，屬于有機合成技術領域。

背景技術

恩格列凈(empagliflozin)，化學名稱：(1S)-1,5-脫水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，分子式：C₂₃H₂₇ClO₇，分子量:450.91。化學結構式如下：

恩格列凈是高選擇性的SGLT2抑制劑，擁有獨特的不依賴胰島素的降糖途徑，即通過減少葡萄糖在腎臟的重吸收從尿中直接排糖。除具有明確的降糖效果外，還能帶來減輕體重、降低血壓、降低尿酸的額外獲益。恩格列凈安全性良好，可以減少糖尿病患者的心血管事件風險以及腎病進展，是全球首個經大型心血管結局研究(EMPA-REG OUTCOME)證實能降低心血管死亡風險的2型糖尿病藥物。

原研文獻CN102574829A、CN102549005A公開了一種恩格列凈的合成方法，其合成路線如下所示。

上述合成路線中，(S)-3-(4-(5-碘-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃(Ⅴ.1)是合成恩格列凈的一種重要的中間體，在上述專利中采用的合成方法為：以2-氯-5-碘苯甲酸(IX.1)為起始原料，在氟苯和DMF催化作用下，與草酰氯反應生成2-氯-5-碘苯酰氯，然后與氟苯進行傅克反應生成(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮(Ⅷ.1)，然后與(S)-3-羥基四氫呋喃進行取代反應生成化合物Ⅶ.1，羰基還原后得到(S)-3-[4-(5-碘-2-氯芐基)苯氧基]四氫呋喃。上述合成路線采用了價格昂貴的起始原料2-氯-5-碘苯甲酸，使用了大量高毒性的草酰氯，且后處理復雜，不適宜于工業化生產。

中國專利CN107311962A公開了一種(S)-3-(4-(5-溴-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃的合成方法，合成路線如下所示。具體為：1)以4-氟甲苯與(S)-3-羥基四氫呋喃為起始原料，無機堿作為催化劑進行反應得到(S)-3-對甲苯酚基四氫呋喃；2)所得產物在BPO(過氧化二苯甲酰)催化下，與NCS(N-氯代丁二酰亞胺)進行反應得到(S)-3-對氯甲苯酚基四氫呋喃；3)在催化劑路易斯酸作用下，(S)-3-對氯甲苯酚基四氫呋喃再與4-溴苯胺進行反應得到(S)-3-(4-(5-溴-2-氨基芐基)苯氧基)四氫呋喃；4)所得產物經重氮化反應后，再與氯化亞銅反應得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃。該合成方法采用了簡單易得的4-氟甲苯作為起始原料，合成路線較短，但是該合成路線的第1-2步反應及后處理步驟較為繁瑣，有待進一步改善。

發明內容

本發明克服了上述現有技術的不足，提供了一種恩格列凈中間體的合成方法。該合成方法以4-羥基芐基氯為起始原料，依次與甲基磺酰氯、(S)-3-羥基四氫呋喃進行反應后得到化合物Ⅲ，然后再與4-碘苯胺進行反應得到化合物Ⅳ，最后經重氮化反應后再與氯化亞銅反應得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃。該合成方法采用的原料簡單易得，操作步驟簡單，后處理簡單，產品的收率高，適宜于工業化生產。

本發明的技術方案是：一種恩格列凈中間體——(S)-3-(4-(5-碘-2-氯芐基)苯氧基)四氫呋喃的合成方法，包括以下步驟：

1)合成(S)-3-對氯甲苯酚基四氫呋喃(化合物Ⅲ)；