[發明專利]雙層復合緩釋微球在制備預防和治療骨質疏松，關節炎和軟骨恢復藥物中的應用

有效

• 申請號: 201810087585.3
• 申請日: 2018-01-30
• 公開（公告）號: CN108186602B
• 公開（公告）日: 2020-02-04
• 發明（設計）人: 張茂全;劉寶龍;張鳴然
• 申請（專利權）人: 張茂全
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K9/52;A61K47/36;A61K47/34;A61K47/10;A61K47/04;A61K38/39;A61P19/10;A61P19/02;A61P29/00;A61P19/04;A61K31/734;A61K31/737
• 代理公司: 53113 昆明合眾智信知識產權事務所
• 代理人: 葉春娜

本發明屬于醫學臨床用藥，涉及一種適用于骨質疏松，關節炎和軟骨恢復的治療和預防的緩釋藥物。其中，首次將PLGA?PCL?MPEG嵌段共聚物用于制備緩釋藥物，具有良好的組織相容性和一定的消炎作用，相對于傳統的MPEG?PCL嵌段聚合物作為載體對于緩釋藥物方便有明顯提高，并有效提高治療效果。而羧甲基海藻酸鈉應用可有效促進BMP骨形態發生蛋白的生成，膠原蛋白肽與軟骨素的相互作用，不僅能夠提高軟骨緩沖避免關節炎，還能夠提供關節所需的抗壓能力，并保持鈣不流失，預防骨質疏松的風險；基于藥物緩釋的需要，制備得到雙層緩釋微球，在增加微球的機械強度性能的同時，有利于在體內緩慢釋放消化，提高治療效果。

技術領域

本發明屬于制藥工程領域。具體的說，涉及緩釋微球在制備預防和治療骨質疏松，關節炎和軟骨恢復藥物中的應用。

背景技術

目前，關節退化及關節炎已成為嚴重影響高齡人口生活質量的一項備受關注的議題。研究發現65歲以上族群罹患膝蓋關節炎的盛行率為10-20％，且該膝蓋關節炎的嚴重程度隨年齡增加而惡化。世界衛生組織的報告亦顯示自2003年起至今，世界范圍內超過60歲以上而受關節炎所苦的人口有增加趨勢，足見關節炎的問題急待解決。

位于關節中的軟骨會隨著年齡流失，亦會因為走路、跑步、跳躍等頻繁使用關節的運動而磨損，導致退化性關節炎的發生，令患者感到關節僵硬與疼痛。此外，關節軟骨的損傷還可能造成硬骨摩擦而產生骨刺，嚴重影響關節的正常功能。

為了預防或改善關節炎和軟骨損傷等現象，較普遍的簡易療法包含避免過度的、負重的運動，及鍛煉關節周邊的肌肉以分擔運動時的關節受力；另外，尚可使用非固醇類抗發炎藥緩和關節發炎及疼痛。然而，前述方法的效果有限，且部分使用非固醇類抗發炎藥的患者還會出現消化不適，甚至消化道潰瘍等副作用。因此，若能同時促進軟骨再生與抑制發炎反應的辦法，便能更有效解決骨關節疾病所導致的生活不便。

傳統方式攝入藥物后，大多數藥物成分迅速得到釋放，導致人體內藥物濃度迅速升高，達到峰值后迅速降低，劇烈的波動往往引起在峰值時產生不可接受的副作用，而后又因為血清中藥物的濃度過低導致治療效果不充分。為了保證體內必要的藥物濃度，只能采用一日數次定時服藥。即便如此體內的血藥濃度仍然處于波動狀態。傳統方式給藥也都存在藥物有效性、安全性低，患者服從性低等問題，因此，對于藥物釋放系統的研究更迫在眉睫。

而雙層微球以其結構的特殊性、性能的多變性、應用的廣泛性，在醫藥、生物醫學工程領域有著十分重要的作用。它能夠作為口服藥物載體，進入人后，一方面通過外層保護藥物不被胃酸等破壞，另一方面，還能夠在腸道中緩慢釋放內層所載的藥物，保持血藥濃度。

因此，開發一種口服用的具預防和治療骨質疏松，關節炎和軟骨恢復的雙層結構的載藥微球，是十分有必要和具有廣泛應用價值的。

發明內容

針對上述現有技術，本發明提供了一種雙層復合緩釋微球在制備預防和治療骨質疏松，關節炎和軟骨恢復藥物中的應用，本發明雙層復合緩釋微球，由外層和內層兩部分組成。內層為聚己內酯-甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羥基乙酸(PLGA-PCL-MPEG)共聚物負載羧甲基海藻酸鈉、軟骨素和膠原蛋白肽形成的微球，外層包覆層由殼聚糖CS，聚乳酸PLA，聚乙二醇PEG和羥基磷灰石HA組成，具體制備方法如下：

1)對所有的用于生產制備雙層復合緩釋微球的原材料和輔助用材料按照對應的質量標準進行檢驗和稱量，符合規定的質量標準。

2)配制羧甲基海藻酸鈉、軟骨素和膠原蛋白肽的混合溶液。

2.1分別稱量一定比例量的羧甲基海藻酸鈉、軟骨素、膠原蛋白肽于勻漿機中。

2.2量取適量的二氯甲烷500ml，并倒入2.1的勻漿機中。